依折麥布對動脈粥樣硬化斑塊逆轉作用：降脂還是多效性?

苗興妮，尹德錄

? 綜述 ?

依折麥布對動脈粥樣硬化斑塊逆轉作用：降脂還是多效性?

苗興妮1，尹德錄1

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）是我國疾病死亡的主要原因[1]，對于ASCVD的預防顯得尤為重要?，F有研究表明血脂異常與動脈粥樣硬化的進展密切相關，尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）每降低1 mmol/L，發生心血管事件風險將減少1/5，且與LDL-C基線值無關[2]。因此最大程度的降低LDL-C水平并達到目標值[3]將成為預防ASCVD的主要措施。在臨床上許多患者在服用他汀類藥物之后，即使增加劑量也很難達到目標值，這也是他汀類藥物的局限性，因他汀類藥物隨著劑量倍增只能使LDL-C再降低5%～7%[4]，同時也增加肝損害及肌痛等副作用。大量研究表明他汀類藥物聯合依折麥布可顯著降低LDL-C水平，并有較好的安全性。在大量關于強化降脂治療的血管內超聲（IVUS）研究表明，降低LDL-C，能延緩動脈粥樣硬化進展，重要的是使斑塊趨于更加穩定[5,6]。

1 依折麥布的降脂作用及對動脈粥樣硬化的作用

在早期依折麥布聯合他汀類藥物對動脈粥樣硬化作用的ENHANCE臨床研究中，納入720例家族性高膽固醇血癥患者進行隨機組，分為服用辛伐他汀類藥物和依折麥布聯合組，及單用辛伐他汀類藥物組，隨訪24個月，觀察頸動脈內膜中層厚度（cIMT）變化，雖然發現聯合組明顯降低LDL-C、C-反應蛋白水平，但兩組cIMT變化無明顯差異[7]。隨后VYCTOR研究表明，在對高危冠心病合并cIMT增厚的病人進行隨訪1年后，服用他汀類藥物聯合依折麥布組，能使cIMT顯著減低，提示依折麥布能延緩動脈粥樣硬化進展[8]。ZEUS研究發現，在對行PCI的急性冠脈綜合征患者通過IVUS評價非犯罪血管病變處的動脈粥樣硬化斑塊體積的變化，經隨訪24周，結果顯示他汀類藥物聯合依折麥布較單用他汀類藥物能進一步縮小動脈粥樣硬化體積（PV），然而無統計學差異。在34例糖尿病亞組中卻得到陽性結果，且LDL-C與PV變化密切相關，LDL-C越低，則PV越低[9]。盡管ZEUS亞組分析表明動脈粥樣硬化斑塊逆轉可能與LDL-C呈相關性，考慮此研究人群樣本量少，其臨床意義需進一步驗證。近期PRECISE-IVUS研究將穩定性心絞痛或急性冠脈綜合征的病人隨機分到單用阿托伐他汀組或阿托伐他汀聯合依折麥布組，采用血管內超聲（IVUS）的方法評價基線水平、9～12個月時冠狀動脈粥樣硬化體積百分比（PAV）。結果顯示，與單用他汀類藥物治療相比，聯合治療組患者的PAV減少更加明顯[10]。另外，這一研究亞組分析提示，阿托伐他汀聯合依折麥布治療對急性冠脈綜合征組較穩定性心絞痛組，對動脈粥樣硬化斑塊的逆轉更見效。還發現雖然接受聯合治療組LDL-C更低，但LDL-C與PAV之間無明顯相關性。依折麥布對動脈粥樣斑塊的影響，是否不完全依賴LDL-C水平。此外，依折麥布對斑快逆轉作用的分子機制，需要進一步的探究。

2 依折麥布的多效性

依折麥布除降脂作用外，還有抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能等多效性[11]。目前研究已證實血管炎性反應及氧化應激也是動脈粥樣硬化形成的重要機制[12,13]。許多炎癥因子在動脈粥樣硬化的起始、發展及斑塊破裂中均起著重要作用，作為炎癥反應的主要敏感炎癥標志物超敏C-反應蛋白（hsCRP），及具有血管炎癥特異性的新型的血管炎癥因子脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2），可預測心血管事件風險，已視為冠心病的獨立危險因素[14,15]。

研究發現，單用依折麥布不能降低hsCRP水平，卻發現聯合他汀類藥物后較單用他汀類藥物相比能明顯降低hsCRP水平[16,17]。那依折麥布單用或聯合他汀類藥物對hsCRP的影響如何？Pearson等進行了2組的匯總分析：研究人群為高膽固醇血癥患者，單用依折麥布組納入6個臨床研究，并進行12周的隨訪（1372例），聯合他汀類藥物組納入7個臨床研究，隨訪6～8周（3899例）。此研究進一步驗證，單用依折麥布較安慰劑組降低hsCRP水平，但無統計學意義（治療差異6%，P=0.09）；加用他汀類藥物類藥物治療后，較單用依折麥布明顯降低hsCRP水平，且有統計學意義（治療差異10%，P=0.001）[18]。

現有研究證實依折麥布可降低LP-PLA2水平，使斑塊趨于穩定的狀態。Lp-PLA2由動脈粥樣硬化斑塊中巨噬細胞分泌，在易損斑塊中大量表達，其水平的升高預示斑塊易損性和破裂性的可能大[19,20]。血液循環中LP-PLA2約80%通過載脂蛋白 B與LDL-C結合，其活性與LDL-C呈正相關；其余20%則與高密度脂蛋白（HDL），其活性與HDL-C呈正相關[21,22]。Saougos等研究中，納入150例高膽固醇血癥患者，分為單用瑞舒伐他汀組、單用依折麥布組、單用非諾貝特3組各50例，結果顯示3種降脂藥均可降低LP-PLA2水平及活性，雖然依折麥布降低LP-PLA2幅度較瑞舒伐他汀及非諾貝特類小，但仍有統計學意義，其機制可能與進一步降低LDL-C水平有關[23]。在Moutzouri等進一步探討依折麥布聯合低劑量辛伐他汀與同等降低LDL-C水平的辛伐他汀、瑞舒伐他汀相比，在抗炎、抗氧化的作用是否有可比性。本研究納入153例高膽固醇血癥患者，隨機分組依折麥布（10 mg）聯合辛伐他?。?0 mg）組53例，辛伐他?。?0 mg）組55例，瑞舒伐他?。?0 mg）組45例。經12周的治療后，結果顯示氧化型LDL（oxLDL）水平在3組均明顯降低分別降低40%，41%，39%，P＜0.001；同樣LP-PLA2活性較基線也大幅度降低，分別為38%，36%，32%，P＜0.001；但組間無明顯差異[24]。Miklishanskaia等經冠脈造影檢查診斷冠心病明確的100例患者，旨在比較依折麥布（20 mg）聯合辛伐他?。?0 mg）與單用辛伐他?。?0 mg）對LP-PLA水平及血脂的影響，6個月治療后，結果顯示聯合治療組較單藥組明顯降低LP-PLA2及血脂水平：LP-PLA2降低46%和38%，LDL-C降低50%和40%，均有統計學意義（P＜0.05）。LPPLA2與LDL-C呈正相關（r=0.33）[25]。他汀類藥物聯合依折麥布治療在降低LDL-C水平的同時，也有效的降低LP-PLA2水平，后者已作為斑塊穩定性及抗炎治療效果的靶目標。此外，依折麥布還具有改善內皮功能、抗血小板聚集等作用，但目前仍有爭議[26]。

3 依折麥布對心血管事件的作用

目前已證實依折麥布不管單用還是聯合他汀類藥物，能有效降低LDL-C水平，且證實可降低心血管事件發生風險。最早SEAS研究顯示在主動脈狹窄人群中，依折麥布聯合辛伐他汀不降低主動脈瓣膜的復合終點事件，但降低了缺血性心血管事件發生率，且與主動脈瓣狹窄事件無關[27]。SHARP研究納入既往無心肌梗死、冠狀動脈血管重建病史的慢性腎衰者9270例，結果顯示辛伐他汀聯合依折麥布組較安慰劑組，不僅降低LDL-C水平，且降低主要動脈粥樣硬化事件的發生[28]。一項回顧性隊列研究，選取急性冠脈綜合征患者，按1：1匹配，分為依折麥布聯合他汀類藥物組及單用他汀類藥物組，結果顯示聯合組較單用組減少再住院率，降低冠脈介入治療及血運重建風險[29]。最近發表的IMPROVE-IT臨床研究中，納入18 144例急性冠脈綜合征的患者且LDL-C水平在1.3～2.6 mmol/L（既往有服用降脂藥病史）或1.3～3.2 mmol/L（既往未服用降脂藥病史），比較辛伐他汀聯合依折麥布組與單用辛伐他汀組對主要終點事件（隨機治療與非致死性卒中后30 d或其后的心血管死亡、非致死性心梗、需再住院的不穩定心絞痛、冠狀動脈血運重建復合事件）的影響。隨訪中位數時間為6年，結果顯示：聯合治療組與單藥組LDL-C平均時間加權水平分別為1.4 mmol/L和1.8 mmol/L（P ＜0.001）。隨訪7年時，主要終點事件發生率：辛伐他汀類藥物聯合依折麥布組為34.7%，單用辛伐他汀組為32.7%，兩組比較有統計學差異（P=0.016）[30]。

綜上，依折麥布作為非他汀類藥物降脂藥，聯合他汀類藥物可使LDL-C水平進一步降低，并延緩動脈粥樣硬化斑塊進展，降低心血管事件的風險。此外依折麥布取得的臨床獲益除降低LDL-C作用以外，可能還源于其多效性如抗炎、抗氧化、改善血管內皮功能等，尤其是抑制血管炎癥的作用。但有關依折麥布多效性的數據多來自小樣本，循證醫學證據不充分，目前仍有爭議。依折麥布的多效性與LDL-C的相關性，尚不完全清楚。其多效性與LDL-C水平的降低有關還是歸功于血脂低水平脂質的獨特性機制，需更深一步研究證實。此外，單用依折麥布無明顯抗炎作用，聯合他汀類藥物時為什么能有顯著的抗炎效果，其抗炎機制？其與他汀類藥物之間是否存在協同作用？其抗炎機制需要他汀藥物的介導？現對依折麥布除降脂作用外的作用，仍需進一步研究。

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本文編輯：阮燕萍

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10.3969/j.issn.1674-4055.2017.07.39