瘦素對神經退行性病變保護作用的研究進展

余 誠 張 平

南華大學附屬南華醫院神經內科 衡陽 421000

·綜述與講座·

瘦素對神經退行性病變保護作用的研究進展

余 誠 張 平△

南華大學附屬南華醫院神經內科 衡陽 421000

瘦素，主要在脂肪組織內合成，其分子量16 KD，瘦素能穿透血腦屏障進入腦組織，并廣泛分布于中樞神經系統，可控制攝食、增加能量消耗、調節炎癥反應、調節神經內分泌等功能。瘦素可通過調節神經分泌及高級神經功能來發揮神經保護作用。

瘦素；神經保護作用；帕金森??；阿爾茲海默病

瘦素作為激素的功能第一次被報道是在下丘腦作為“飽感信號”，通過與其受體結合激活下丘腦而調節大腦中能量平衡和神經內分泌功能[1]。瘦素及其受體在大腦中廣泛表達，包括在腹側被蓋區及中腦多巴胺能神經元[2-3]。瘦素的減少或增多都會導致相關疾病。先天性瘦素缺乏可導致一種罕見的嚴重的早發性肥胖[4-5]。高水平瘦素可興奮交感神經，從而控制血壓、心率和肝葡萄糖生產，所以選擇性瘦素抵抗可能是肥胖和代謝綜合征的一個關鍵機制[6]。瘦素不僅影響下丘腦功能(如飲食、產熱，和神經內分泌功能)，也參與調節高級神經的功能，如學習記憶相關的海馬突觸可塑性[7]。本文將論述瘦素在最常見的兩個神經退行性病變疾病(帕金森病、阿爾茲海默病)中的研究進展，現介紹如下。

1 瘦素在帕金森病中的保護作用

帕金森病(PD)是常見的神經退行性疾病。PD的臨床表現為運動遲緩，靜止性震顫或肌肉強直。其主要病理改變是黑質多巴胺(dopamine，DA)能神經元變性壞死和路易小體(Lewy’s body，LB)的形成。6-OHDA及MPP +能損傷多巴胺能細胞，被廣泛用于制造帕金森的動物模型。在6-羥多巴胺(6-OHDA)損傷多巴胺能細胞的小鼠模型中，瘦素能增加多巴胺神經元存活，反轉其不對稱行為，恢復紋狀體兒茶酚胺水平，同時利用小鼠多巴胺能細胞系MN9D進行體外研究，表明瘦素抑制6-OHDA誘導的多巴胺細胞凋亡[8]。瘦素能通過維持ATP水平和線粒體膜電位(MMP)來對抗MPP +所致神經元SH-SY5Y細胞損傷，并伴隨著UCP2表達的增加，表明瘦素通過增加UCP2而維持MMP和ATP水平，對抗MPP +誘導的神經毒性而增加SH-SY5Y細胞存活率[9]。

腦深部電刺激治療帕金森病的機制是通過增加胃饑餓素、神經肽Y、瘦素而實現[10]。在常規治療的基礎上聯合應用瘦素，連續治療12周后，患者分別進行日常生活能力量表(activity of daily living scale，ADL)及簡易智力狀態檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)評分，表明瘦素治療帕金森病具有較好的療效，能夠明顯改善帕金森病患者的神經功能，并且不良反應輕微。低水平的瘦素水平與帕金森患者中直立傾斜試驗所致的直立性低血壓可能相關[11]。然而有趣的是，有文獻報道，帕金森患者與正常組相比，外周血漿中的瘦素水平無明顯變化[12]。據此推測帕金森患者腦脊液或腦組織中瘦素濃度或瘦素受體數量的改變，是帕金森病的一個重要發病機制。綜上所述，瘦素能抑制多巴胺神經元退變，減緩帕金森相關癥狀的進展，對帕金森病具有潛在的治療作用。

2 瘦素在阿爾茲海默病中的保護作用

阿爾茲海默病(AD)是發生于老年和老年前期、以進行性認知功能障礙和行為損害特征的中樞神經系統病變。阿爾茨海默病特征的病理改變是Aβ被嗜銀神經軸索突起包繞形成神經炎性斑、過度磷酸化的微管tau蛋白在神經元內高度螺旋化形成神經原纖維纏結。

瘦素減少轉錄因子核因子-κB(NF-kappaB)介導的Abeta生成限速酶天冬氨酰蛋白酶β-位點AbetaPP-切割酶1(BACE1)轉錄，從而減少淀粉樣蛋白β的發生，發揮抗阿爾茲海默病的作用[13]。瘦素可通過減少神經元表面的DRMs中的神經節苷脂(GM1)表達，從而抑制抑制Abeta組裝[14]。27-OHC處理的SH-SY5Y人類神經母細胞瘤細胞中瘦素的表達降低，致使內質網氧化應激增加，導致β淀粉狀蛋白質和磷酸化tau蛋白的積累，表明瘦素具有潛在的抗阿爾茲海默病的作用[15]。此外，在原代神經元培養中，瘦素可以調節神經軸突向外生長，影響突觸形態，與行為改善相關，表明瘦素對Aβ的小鼠模型的Aβ靶向治療具有治療潛力[16]。瘦素處理的轉基因小鼠阿爾茲海默病理模型中，大腦中淀粉樣蛋白β(Abeta)顯著減少，同時海馬的淀粉樣蛋白負荷顯著減少；瘦素處理的TgCRND8小鼠tau蛋白的磷酸化的顯著降低，并在行為學測試中顯著優于生理鹽水對照組[17]。在基因轉染的Aβ沉積的小鼠阿爾茲海默病模型中，瘦素可能通過影響突觸，并參與行為學的改變[16]。體內及體外實驗表明，外源性增加瘦素水平能減少淀粉樣β(Abeta)生產和tau磷酸化[18]。表明瘦素能改變轉基因阿爾茨海默病的動物模型的病情，將在推動治療人類相關疾病安全性和有效性中發揮積極的作用。

肥胖是阿爾茲海默病發病的獨立風險因素，而瘦素是調節脂肪組織的重要激素，因而瘦素可作為阿爾茲海默病的一種生物指標，將對僅有前驅癥狀的臨床進展期的阿爾茲海默病提供新的思路[19]。在阿爾茨海默病中，體質量降低可先于智力下降并與疾病嚴重程度相關[20]。最近的流行病學和人類的研究表明，瘦素可在阿爾茲海默病中發揮重要作用，低體質量與低血漿瘦素水平增加認知功能下降與阿爾茲海默病的發展的風險[21]。然而，并不是所有的研究都發現血漿瘦素水平與阿爾茲海默病及認知下降相關聯[22]。相對年輕的阿爾茲海默患者與健康的人群相比，血清中瘦素水平并無明顯改變，表明其認知能力下降與血清瘦素水平無關，外周瘦素水平并不在阿爾茲海默病病理演變中發揮作用[23]。在老年輕度認知障礙患者中，血漿瘦素水平與認知功能無相關性[22]。與對照相比，女性阿爾茲海默病受試者中血漿瘦素水平和代謝狀態較低，而瘦素受體濃度高，表明在阿爾茲海默患者體內，血漿中可溶性瘦素受體與代謝狀態相關，但與認知障礙的程度無關[24]。這些研究之間的差異可能是由于相對較小的樣本，或未能考慮鍛煉或飲食或其他激素相互作用等混雜因素，腦脊液或腦組織中的瘦素水平可能在疾病的發展過程中起關鍵作用。

阿爾茲海默患者的腦脊液及海馬組織中瘦素水平升高顯著，然而，瘦素受體mRNA的水平在阿爾茲海默病腦中降低，這表明在瘦素信號傳導的不連續性，退化的神經元細胞內缺乏有效瘦素信號而造成瘦素抵抗，最終導致阿爾茨海默病[25]。也有報道指出，在阿爾茲海默病患者的病情進展過程中，其腦脊液中的瘦素水平無明顯變化，但在海馬中，瘦素信號傳導減少，且瘦素大多錨定在星型角質細胞而非神經元細胞中，表明在阿爾茲海默患者海馬中，瘦素信號傳導受損[26]。瘦素能激活海馬組織中齒狀回顆粒細胞纖毛中瘦素受體，減少Aβ沉積，影響成年神經發生和記憶形成，而在阿爾茨海默氏癥中海馬中瘦素傳導受損，導致Aβ沉積而影響，引起阿爾茲海默癥患者的認知功能減退[27]。

綜上所述，瘦素在神經退行性病變的保護作用逐漸受到重視，將成為一個新的研究熱點。瘦素可減少神經元細胞損傷引起的病理改變和行為學改變，特別是在神經退行性疾病中，瘦素傳導通路受損所致的瘦素抵抗可作為一個新的突破口，將對推動神經退行性疾病診療方案的更新具有重大意義。

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(收稿2017-01-08)

國家自然科學基金委員會資助項目(81471310)，衡陽市科學技術發展計劃項目(2012KJ62)，南華大學“神經退行性病變”創新團隊計劃項目

R742.5

A

1673-5110(2017)09-0139-03

△通訊作者：張平，男，副主任醫師，E-mail：zhangp-usc@foxmail.com