RA生物制劑治療①

王 慧 綜述 王永福 審校

(包頭醫學院第一附屬醫院風濕免疫科(包頭醫學院風濕免疫研究所)，包頭 014010)

RA生物制劑治療①

王 慧 綜述 王永福②審校

(包頭醫學院第一附屬醫院風濕免疫科(包頭醫學院風濕免疫研究所)，包頭 014010)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種慢性、以侵犯關節為主要特征、原因未明的自身免疫性疾病。主要表現為進行性侵蝕性關節炎，部分患者出現發熱、貧血、皮下結節、淋巴結腫大、間質性肺病、白細胞減少及血小板下降等關節外受累。全世界RA的患病率是0.5%～1%，女性高于男性[1]。至今RA尚不能根治，治療的總原則是目標治療。RA治療的主要目標是臨床緩解。傳統RA治療以非甾體抗炎藥、傳統改善病情抗風濕藥(conventional synthetic disease-modifying antirheu-matic drugs，csDMARDs)及糖皮質激素為主，目前上述藥物在RA治療方面仍有一定地位[2]。然而，由于csDMARDs的一些副作用限制了其的應用，另有一些患者應用csDMARDs療效欠佳[3]。促炎因子和免疫細胞與RA發病密切相關[4]。生物制劑作用于RA發病相關的特殊的細胞因子(TNF、IL-6等)和免疫細胞(CD20+B細胞等)[5]。

1 已獲批的生物制劑

生物制劑的出現使RA治療發生了革命性的變化， 尤其是對于csDMARDs無應答的患者[6,7]。近年來，隨著RA發病機制的研究進展，許多新的治療靶點出現。針對這些RA潛在治療靶點的藥物的臨床試驗正在進行中[8,9]。腫瘤壞死因子拮抗劑(Tumour necrosis factor inhibitors，TNFi)是繼csDMARDs之后，首個被用于治療RA的生物改善病情抗風濕藥(Biological disease-modifying antirheumatic drugs,bDMARDs)。目前已經有5種TNFi包括英夫利西單抗(Infliximab,IFX)、阿達木單抗(Adalimumab,ADA)、依那西普(Etanercept,ETN)、賽妥珠單抗(Certolizumab,CZP)及戈利木單抗(Golimumab,GLM)應用于臨床。雖然以上TNFi在結構、作用途徑、應用及藥代動力學方面存在顯著不同，但在RA治療的臨床及影像學方面都取得了很好的療效，尤其對于聯合甲氨蝶呤(Methotrexate,MTX)的患者效果更佳。TNFi在RA疾病所有階段均有效，包括早期不適合應用甲氨喋呤和應用甲氨喋呤或其他csDMARDs療效欠佳的患者。

在TNFi上市之后，幾種不同作用方式的新的生物制劑出現了。阿巴西普抑制T細胞和B細胞的共刺激分子，利妥昔單抗針對CD20+B細胞，阿那白滯素是白介素1(IL-1)受體拮抗劑，托珠單抗是IL-6受體抑制劑。以上藥物均對活動性RA有效，包括應用TNFi療效欠佳的患者。

1.1細胞因子靶向治療 促炎因子(TNF、IL-1和IL-6)在RA發病中起到至關的重要作用[10]。因此一系列針對這些促炎因子的生物制劑相繼出現。

大量研究顯示，TNF在RA發病中起到關鍵的作用。TNF是RA滑膜炎及關節破壞過程中重要的調控因子[10]。自從1990年以來，已有5種針對TNF的生物制劑出現，并相繼被美國食品藥品管理局(FDA)批準用于RA的治療。這些藥物包括IFX、ADA、ETN、CZP及GLM。IFX是人鼠嵌合的單克隆抗體，包含25%鼠源氨基酸。ETN是可溶性腫瘤壞死因子受體融合蛋白和人免疫球蛋白G的Fc段融合而成的蛋白二聚體。CZP是一種聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α單克隆抗體[11]。許多臨床試驗已經證明這些針對TNF的生物制劑治療RA的有效性。IFX能夠與TNF高親和力結合，阻止關節炎癥、軟骨破壞和骨重吸收。IFX可以改善甲氨喋呤(MTX)療效欠佳RA患者的癥狀并減緩其影像學進展。IFX與MTX聯合療效更佳[12,13]。ETN是第一個被批準用于RA治療的腫瘤壞死因子抑制劑。ETN不僅可以改善RA患者的癥狀，也可以減慢其影像學進展速度。ETN聯合MTX治療較單獨應用MTX或ETN療效更佳[14]。ADA是全人源抗腫瘤壞死因子單克隆抗體，可中和TNF使其失去活性。ADA可降低RA患者疾病活動度，改善其癥狀及抑制影像學進展。ADA聯合MTX療效更佳[15-17]。CZP是目前唯一一個被批準用于RA治療的聚乙二醇化抗TNF單克隆抗體。CZP可快速持久改善RA患者關節功能，并抑制影像學進展。CZP可單獨或聯合MTX應用[18-20]。

抗IL-1治療：IL-1是RA發病過程中重要的促炎因子。IL-1能啟動RA患者關節炎癥反應導致關節破壞[21]。這些發現提示抑制IL-1途徑可以達到治療RA的目的。阿那白滯素是重組人IL-1受體抑制劑，能結合細胞表面IL-1受體阻止其與內源性IL-1結合。許多臨床研究結果證明阿那白滯素可以改善中重度RA患者的臨床癥狀、實驗室參數并減緩其影像學進展[22,23]。

抗IL-6治療：IL-6是一種促炎因子，在包括RA在內的許多免疫系統病發病中起到關鍵的作用。RA患者血清和關節液中IL-6水平明顯升高，且與其臨床特點相關[24]。因此，IL-6被認為是RA理想的潛在治療靶點[25]。托珠單抗是人源抗IL-6受體單克隆抗體，特異性抑制IL-6的活性。臨床試驗顯示，托珠單抗對csDMARDs單用、csDMARDs聯合應用或TNF抑制劑無應答的活動性RA有效[26-28]。

1.2細胞靶向治療 免疫細胞如T細胞和B細胞已被證實在RA發病中起著至關重要的作用[29]。因此，在過去的幾年出現了針對T細胞和B細胞的生物制劑，且臨床試驗證實對RA治療有效。

1.2.1T細胞靶向治療 T細胞在RA發病中起著至關重要的作用，許多T細胞靶向治療使得RA病情得到控制[30]。研究首先聚焦在消耗T細胞上，然而結果并不令人滿意。隨后，通過抑制共刺激分子調節T細胞活性的途徑被建立起來。T細胞表面CD28與抗原遞呈細胞表面CD80或CD86的相互作用是眾所周知的共刺激途徑，這條途徑是T細胞活化的關鍵[31]。細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是T細胞活化的負性調控因子，能以高親和力結合CD80/CD86，從而阻斷CD28與之結合。阿巴西普即細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4融合蛋白，可以與T細胞表面CD28競爭結合抗原遞呈細胞表面CD80/CD86，從而抑制T細胞活性。T細胞活性的抑制可以下調免疫應答和減少自身免疫反應[32]。阿巴西普是由細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4的細胞外功能區和人IgG1 Fc段組成的融合蛋白。阿巴西普可有效治療RA，且對應用MTX或至少一種TNF抑制劑療效欠佳的RA患者有效。阿巴西普常靜脈內給藥，單次劑量為每千克體重10 mg，分別于第0、2、4周給藥，之后每月一次[33-35]。

1.2.2B細胞靶向治療 與T細胞不同，早年B細胞在RA發病中的地位被忽視。然而，越來越多的研究認為B細胞在RA發病中起到至關重要的作用?；細胞不僅可以作為高效的抗原提呈細胞(Antigen presenting cell,APC)激活T細胞，還可以誘導自身抗體和細胞因子的產生[36]。因此，人們做了大量的工作，通過針對細胞表面標記(CD19、CD20和CD22)的單克隆抗體清除B細胞。這些單克隆抗體結合B細胞表面的相應抗原通過補體依賴的細胞毒和抗體依賴細胞介導的細胞毒作用導致細胞凋亡[37]。在這些抗B細胞單克隆抗體當中，利妥昔單抗是人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體，已被批準用于治療RA[38]。利妥昔單抗可有效治療活動性RA，包括MTX或多種TNF抑制劑療效欠佳的患者[39,40]。

1.3不良反應 盡管生物制劑是RA治療的重要的補充，然而也必須考慮到生物制劑潛在的不良反應[41]。靜脈給藥的生物制劑常見的不良反應是輸液反應，皮下給藥使注射部位局部反應[42]。用于RA治療的生物制劑其治療靶點是發病中的關鍵促炎因子和免疫細胞，因此生物治療會抑制免疫反應。RA患者接受生物制劑治療，可增加感染(結核等)和腫瘤(淋巴瘤等)的風險?？傮w來說，嚴重不良事件相當罕見。生物制劑對于RA患者來說，是安全的且有良好的耐受性[43]。

2 未來新的生物制劑

生物制劑(如腫瘤壞死因子抑制劑)治療RA的成功進一步鼓勵研究人員和制藥企業開發一系列新的生物制劑[44，45]。一些新的生物制劑已經研制成功，正在臨床試驗的各個階段進行評估[46，47]。以下介紹幾種正在進行Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗的潛在生物制劑。

2.1抗粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(Granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)治療 巨噬細胞在RA發病中起著重要作用。巨噬細胞能釋放許多類型的炎癥介質，如細胞因子、趨化因子和誘導性一氧化氮合酶，從而導致滑膜炎癥[48]。GM-CSF是一類調節巨噬細胞活性及分化的至關重要的細胞因子。此外，GM-CSF在RA患者血液及滑液中高表達。因而，阻斷GM-CSF信號途徑可能為RA治療提供一個新的選擇[49]。Mavrilimumab(CAM-3001)是全人源單克隆抗體，其治療靶點為GM-CSF受體的α亞單位。一些臨床試驗證實，與安慰劑比較Mavrilimumab可使RA患者獲得快速有效的臨床應答。沒有嚴重的不良反應(如重癥感染、肺參數改變及過敏反應等)發生[50，51]。

2.2抗白介素17(Interleukin17，IL-17)治療 IL-17A一種新的促炎因子，目前越來越多地認為其是RA發生發展中的關鍵因子。IL-17能誘導許多促炎因子的分泌包括IL-1、IL-6、TNF-α，從而引起軟骨破壞和骨的降解。RA患者外周血和滑液中IL-17水平顯著高于健康對照組[52,53]。IL-17A可能是一個潛在的RA治療靶點。一些抗IL-17A單克隆抗體如Secukinumab和Ixekizumab正在進行Ⅱ期臨床試驗評估。在一項劑量依賴、雙盲、隨機、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究中發現Secukinumab在ACR20應答率和DAS28改善情況均優于安慰劑。Secukinumab的安全性與其他生物制劑一致，無意想不到的安全問題[54]。此外，目前正在進行一項Secukinumab用于TNF抑制劑療效欠佳的RA患者的Ⅲ期臨床試驗。Ixekizumab是另一種人源化抗IL-17A的單克隆抗體。一項Ⅱ期臨床試驗顯示：Ixekizumab在TNF抑制劑療效欠佳和首次使用生物制劑的患者均取得較高ACR20反應率。Ixekizumab的安全性方面與其他生物制劑相似[55]。

2.3抗白介素12/23(Interleukin12/23，IL-12/23)治療 IL-12和IL-23是IL-12細胞因子家族重要成員，共享P40亞單位。IL-12負責Th1細胞的分化，而IL-23是Th17細胞極化的關鍵因子[56,57]。烏司奴單抗是人源化單克隆抗體，可以結合IL-12和IL-23的P40亞單位，已被批準用于治療銀屑病關節炎[58]。由于Th1和Th17在RA發病中起著至關重要的作用，因此烏司奴單抗也可能成為RA的一個有效治療選擇。一項Ⅱ期多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組，烏司奴單抗治療RA的臨床試驗目前正在進行。

2.4抗核因子κB受體活化因子配體(Receptor activator nuclear factor kappa B ligand，RANKL)治療 RA的特點是滑膜炎癥和破骨細胞調控的骨破壞。因此抑制炎癥反應，從而抑制骨侵蝕和關節破壞可能是另一種治療RA的途徑。核因子κB受體活化因子配體是調節RA患者破骨細胞分化和骨吸收的重要因素[59]。地舒單抗是一個完全人源化的RANKL單克隆抗體。一項多中心、隨機雙盲、安慰劑對照II期研究表明，地舒單抗顯著抑制RA患者的骨破壞。地舒單抗與安慰劑的不良事件發生率相當[60]。地舒單抗治療RA的一項Ⅲ期臨床試驗目前正在進行。

2.5抗白介素20(Interleukin20，IL-20)治療 IL-20是IL-10家族的一種促炎因子，亦被發現參與RA發病。IL-20水平在RA關節液中顯著高于健康對照組[61]。IL-20能夠刺激RA滑膜成纖維細胞分泌單核趨化蛋白1(Monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)、IL-6和IL-8，并參與中性粒細胞的遷移。IL-20似乎是RA治療的一個潛在靶點[62]。目前抗IL-20的單克隆抗體即NNC01090012應用于MTX或TNF抑制劑療效欠佳RA患者的幾項Ⅱ期臨床試驗正在進行。

2.6新的抗CD-20抗體 奧瑞珠單抗是一種新的人源化抗CD20單克隆抗體，它可以結合人CD20抗原從而誘導B細胞溶解。幾項Ⅲ期隨機、雙盲、平行對照國際研究表明：奧瑞珠單抗可以顯著改善TNF抑制劑或MTX療效欠佳的RA患者的癥狀和體征，并可以抑制關節破壞的進展。嚴重感染發生率在奧瑞珠單抗200 mg和安慰劑組是相似的，但在500 mg組是增加的[63-66]。一項最新研究也證實了奧瑞珠單抗治療RA的安全性[67]。奧法木單抗是另一個全人源抗CD20單克隆抗體[68]。一項雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗結果顯示：RA患者接受奧法木單抗治療24周后ACR20反應率顯著高于安慰劑組。嚴重不良事件奧法木單抗組的發生率為5%，安慰劑組為3%[69]。

2.7抗BAFF治療 貝利木單抗，是一種B細胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)的全人源單克隆抗體，已獲批用于系統性紅斑狼瘡(Systemic lupus erythematosus,SLE)的治療[70]。BAFF又稱B淋巴細胞刺激因子是調節B細胞生存分化的重要因子[71]。在最近的一項Ⅱ期臨床試驗中，283名應用一種或多種DMARDs療效欠佳的RA患者，分別在第1天、14天和28天靜脈給藥(安慰劑或貝利木單抗1、4或10 mg/kg)，之后每4周給藥一次，共用24周。結果證明，貝利木單抗組較安慰劑組有著更大的ACR20反應率。不良事件發生率治療組間沒有差別[72]。Tabalumab是另一種全人源單克隆抗體，可綜合可溶性和膜結合BAFF[73]。一項隨機、雙盲、安慰劑對照、平行、多劑量Ⅱ期臨床試驗，MTX療效欠佳的RA患者在第0周、3周和6周給予Tabalumab(30、60或160 mg)或安慰劑，同時聯合MTX治療24周。結果顯示，在第16周30 mg、60 mg 和160 mg Tabalumab組ACR20反應率顯著高于安慰劑組。Tabalumab安全性方面與安慰劑相似[74]。一項Tabalumab治療RA安全性和有效性的Ⅲ期臨床研究已完成。另一項研究也證實了Tabalumab對于TNF抑制劑療效欠佳的活動性RA患者有效[75]。

2.8新抗IL-6抗體 Sirukumab是一種新的人源抗IL-6單克隆抗體，能以高親和力與人IL-6結合。一項Ⅱ期臨床試驗證明Sirukumab可以改善MTX療效欠佳的活動性RA患者的癥狀和體征。另外，Sirukumab顯示了良好的耐受性和安全性。幾項Sirukumab治療RA的Ⅲ期臨床試驗正在進行中[76]。Clazakizumab是另一種針對IL-6的新人源抗IL-6單克隆抗體。一項評價Clazakizumab治療TNF抑制劑療效欠佳的中重度活動性RA療效和安全性的Ⅱb期臨床試驗目前正在進行中[45]。Olokizumab也是一個人源抗IL-6單克隆抗體。一項評價Olokizumab治療TNF治療失敗的中重度RA患者療效和安全性為期12周的Ⅱb期臨床研究已經完成。結果顯示：與安慰劑比較，第12周Olokizumab治療組DAS28和CRP較基線水平顯著下降。另外，第12周ACR20和ACR50應答率Olokizumab組顯著高于安慰劑組。Olokizumab在安全性方面與托珠單抗相似[77]。Sarilumab是針對IL-6受體α的全人源單克隆抗體，它可以有效抑制IL-6的生物學活性。一項Ⅲ期臨床試驗顯示，經過12周的治療，Sarilumab聯合MTX可有效改善單用MTX療效欠佳中重度RA患者的癥狀和體征。Sarilumab的安全性與其他抗IL-6生物制劑相似[78]。一些其他Sarilumab治療RA的Ⅲ期臨床試驗正在進行中。

3 結論

在過去的20年里，隨著生物制劑的應用，RA治療發生了驚人的變化，尤其對于傳統DMARDs療效欠佳的患者。如今一些生物制劑如五種TNF抑制劑(IFX、ETN、ADA、CZP及GLM)，一種IL-6受體抑制劑(托珠單抗)，一種IL-1受體拮抗劑(阿那白滯素)，一種針對CD20單克隆抗體誘導B細胞凋亡(利妥昔單抗)，一種針對共刺激分子的重組免疫球蛋白(阿巴西普)已獲批用于RA治療。雖然生物制劑的應用使RA治療發生了革命性的變化，并且給患者帶來很大獲益，但仍然有一部分患者應用這些生物制劑療效欠佳。新的治療靶點途徑的鑒定仍然是必要的。實際上一些如抗IL-17及抗IL-20的新型生物療法已經建立，正在臨床試驗各個階段進行評價。將來，努力的方向集中在開發更多新的有效的生物療法。

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10.3969/j.issn.1000-484X.2017.12.035

R593.22

A

1000-484X(2017)12-1911-06

①本文為內蒙古自治區高等學?？茖W研究項目(NJZY213)。

②通訊作者，內蒙古自治區自體免疫學重點實驗室，包頭 014010，E-mail：18047211500@163.com。

王 慧(1977年-)，女，碩士,副主任醫師，主要從事自身免疫性疾病的相關研究，E-mail：wanghuier09@126.com。

[收稿2016-11-23 修回2017-07-13]

(編輯 倪 鵬)