磁共振擴散張量成像在正常腦老化研究中的應用

黃 干，姚旭峰*，黃 鋼

(1.上海理工大學醫療器械與食品學院，上海 200082；2.上海健康醫學院醫學影像學院，上海 200120)

磁共振擴散張量成像在正常腦老化研究中的應用

黃 干1,2，姚旭峰1,2*，黃 鋼1,2

(1.上海理工大學醫療器械與食品學院，上海 200082；2.上海健康醫學院醫學影像學院，上海 200120)

腦老化指隨著年齡增長，大腦組織結構、功能、形態逐漸出現衰退的現象，其中認知功能減退是腦老化的重要標志，腦白質的退行性改變可能是造成腦老化的重要因素。DTI及其圖像處理技術能夠無創顯示活體人腦組織微觀結構，有利于分析腦老化過程及腦老化相關疾病。本文對DTI技術在正常腦老化中的研究現狀及進展做一綜述。

擴散張量成像；腦老化；腦白質

目前在社會文明不斷進步的同時，人口老齡化問題也日益突出。正常腦老化是繼腦發育與腦成熟之后的又一自然發展階段，腦老化過程中腦組織微觀結構發生退變，從而導致腦相關功能的衰退。通過對正常人腦隨年齡變化的研究，可進一步了解人類大腦老化進程及其發展機制，從而提高老年人的生活質量，以及對與腦老化相關疾病的預防。以往腦老化研究者更多關注的是灰質體積和皮層厚度的改變，而對腦深部白質的定量研究較少。DTI作為新興的腦功能成像技術，可對活體腦組織中白質纖維束進行多參數顯示[1]，從而為有關大腦神經網絡方向的研究提供依據。

1 DTI技術簡介

DTI在DWI技術基礎上進行改進，通過水分子擴散運動的各向異性進行成像，反映纖維束的完整性等微觀特性。擴散即布朗運動，擴散的方式可分為各向同性擴散和各向異性擴散。各向同性擴散是指分子在各個方向上的運動距離相等，不受限制。而各向異性擴散方式則在各個方向運動距離是參差不齊的，具有方向依賴性[2]。DTI常用描述圖像特征的參數有FA、ADC及平均擴散率(mean diffusivity，MD)。由于FA值表示組織的物理特性，測量相對更為準確，且FA圖像的灰白質對比較明顯，可以更加直觀地選擇ROI，因此在臨床得到較為普遍的應用。

2 正常人腦白質老化特征和DTI表現

腦老化是大腦有關部位表現出來的與年齡相關的正常組織生理退行性變化[3]。人腦的諸多功能在腦老化過程中會出現不同程度的衰退，腦皮質和白質的退行性改變對腦功能的衰退有關鍵影響。腦白質位于大腦深部，由神經纖維聚集而成，連接不同腦區，構成了復雜的腦神經網絡。有研究[4]通過對比健康老年人與青年人的腦體積發現，相比灰質區，白質區體積的減少量更加明顯，達到11%左右，約為灰質區體積減少量的3倍。且研究[3]發現腦白質體積變化規律呈現非線性的倒“U”型的曲線軌跡。在40歲之前全腦白質體積隨著年齡增長逐漸增加并達到峰值，40～50歲之間腦白質體積略有波動，幾乎無明顯變化，而50歲之后全腦白質體積及質量逐漸下降，約以每10年5%的速率減少，與年齡具有高度的相關性[5]。正常的腦老化不但與腦白質體積減少有關，還與某些局部相關區域的萎縮有關。有研究[6]發現正常腦老化過程中存在明顯萎縮的區域位于大腦三角部額下回、海馬、后扣帶回。而通過對比老年人與青年人的腦體積發現，額葉和胼胝體是發生萎縮的主要區域[4]，且額葉萎縮在Grieve等[7]的有關研究中已經得到證實。Schmidt等[8]通過縱向實驗研究腦萎縮與腦白質改變之間的變化關系發現，正常老年人腦白質發生改變的年齡要早于腦體積減少的年齡。

目前國內外主要從功能學上基于DTI等技術對腦白質老化進行研究。有研究[9]表明，腦組織退行性改變DTI主要表現為ADC值的升高及FA值的降低，并認為這種改變主要是在增齡過程中神經纖維數量、長度和排列緊密程度發生改變，髓鞘脫失以及細胞外間隙擴大等原因造成的[10]。前額葉是最早被證實老年人腦白質FA值下降最顯著的部位[11]。倪建明等[12]通過對腦組織擴散各向異性在正常腦老化過程中變化規律的研究，發現額葉白質FA值隨著年齡的增長而逐漸下降。Damoiseaux等[13]通過與青年組對比，發現健康老年組FA值的減少區域主要集中在額葉、頂葉和皮層下。在之后的有關研究中，有學者[14]發現正常腦老化的DTI異常區域除額葉白質外，前扣帶回和胼胝體膝部等區域也有異常。Bendlin等[15]發現胼胝體壓部FA值與年齡無相關性，而胼胝體膝部FA值與年齡的相關系數非常高。該現象有學者[12]解釋為胼胝體膝部與兩側大腦半球的前額葉皮質之間有許多重要的纖維束相聯系。此外，還有學者[16]發現隨著年齡增長FA值下降的腦區還包括內囊后肢和腦室旁后部，提示這幾個部位的退行性改變與年齡具有很高的相關性。值得一提的是，Sala等[17]和Groves等[18]的研究結果一致表明，除右側胼胝體和兩側鉤回FA值隨年齡增長呈線性增加外，其他所有腦白質在隨年齡增長的過程中FA值均呈線性減少，ADC值呈線性增加。

3 DTI技術在腦老化研究中的應用

3.1 體素分析法(voxel based measure， VBM)和ROI法 早期主要是通過VBM和ROI法對腦白質進行研究。VBM是基于體素水平，通過對局部灰白質密度和體積進行定量測量計算，研究其改變規律[19]。VBM首先將不同檢查者腦結構圖像通過空間標準化進行匹配，然后對圖像進行組織分割，采用相應的算法將體素進行歸類處理，從而得到灰白質及腦脊液圖像。對分割后的圖像進行平滑處理，通過建模并運用統計學方法，獲得有顯著差異的腦區，以研究這些腦區白質的變化規律。但VBM法不能保證圖像配準完全精確，且在進行平滑處理后不但會降低研究結果的可比性，還可能加劇部分容積效應，出現假陽性結果。ROI法主要是選擇特定的腦白質區域進行真實測量分析[20]，具有目的性強、操作簡單等優點。然而大腦白質纖維束在空間方位上錯綜復雜，ROI位置及大小的確定完全取決于操作者的主觀經驗和相關技能，可重復性差，且無明確統一的參照標準，很難保證精確性，不利于相互之間的研究比較。

3.2 纖維束追蹤(white matter tractography， WMT)技術 WMT技術通過局部腦組織的擴散張量信息，選取其中某一體素為“種子點”，計算該種子點的最大本征向量并沿該向量方向進行追蹤，跟蹤到下一新的體素，再以新的體素作為起點，同樣計算出方向向量并進行追蹤，如此多次重復，在該纖維束方向上追蹤出多個不連續的點，將這些追蹤出的點平滑相連即代表白質纖維的主方向[21]。WMT算法可分為確定性算法和概率算法。確定性算法實現過程較簡單，通過預先設定的方法將追蹤的相鄰體素進行連接。該方法不能有效解決白質纖維束交叉等問題，且追蹤精度和穩定性受數據采集過程中噪聲和部分容積的影響較大[22]。概率算法則用概率分布函數對各體素進行相關性量化分析，通過張量模型估計各體素的纖維束走行，該方法雖能提高追蹤的精度，且能有效解決纖維交叉等復雜纖維結構問題[23]，但其算法復雜費時。眾多研究者將WMT技術與圖論分析等數學方法相結合，在人腦結構與功能連接網絡等方面的研究取得了諸多進展，為神經疾病的病理機制研究搭建了新平臺。有研究者[24]利用DTI定量測量方法，以追蹤出的纖維束經過的體素為目標，對腦白質相關參數進行精確測量，得到了更為準確的信息，有望為之后研究中對特定腦區纖維進行精確分析提供重要的參考依據。

3.3 基于纖維束示蹤的空間統計分析(tract-based spatial statistics， TBSS)法 DTI大腦老化研究還可采用TBSS方法[25]。該方法是一種基于纖維示蹤的配準算法，采用“骨架化”處理思想，對圖像進行校準并計算DTI相關參數等預處理后，將FA數據通過非線性配準算法配準到目標模板；配準完成后，將所有的數據對齊到蒙特利爾神經研究所(MNI)標準空間；而后在MNI標準空間中計算出所有被試FA的平均值，提取構建圖像的平均FA骨架圖；再將被試個體的FA值投射到該骨架圖上，進行解剖定位；最后利用統計分析工具對所得FA骨架圖進行分析[26]。TBSS法不僅能夠克服ROI法空間位置不匹配、主觀性強等缺陷，還可有效避免VBM在圖像配準時帶來的不精確和平滑處理所帶來的誤差等問題。由于采用“骨架化”的處理方法，通過對不同被試主要纖維束進行對齊，精確定位腦白質異常區域，使產生假陽性結果的可能性明顯下降[27]。李瑞利等[28]采用TBSS法研究表現正常的獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immuno deficiency syndrome, AIDS)患者腦白質發現，患者組的胼胝體、雙側前輻射冠、內囊前肢以及外囊和扣帶回等腦區MD值相對正常組均升高，擴散張量成像TBSS分析技術能夠敏感地發現常規MRI表現正常的AIDS患者腦白質微觀結構變化。而且，有學者[29]在研究內側顳葉癲癇時發現，TBSS方法可對胼胝體、內囊前肢等白質異常區域進行精確定位。

3.4 人腦連接組 大腦中無數神經元細胞通過突觸相連，組成龐雜的腦結構網絡。由于人腦連接組能夠對大腦內部神經纖維組織進行全面而細致地刻畫，其也成為腦老化研究的熱點。近年來，已有諸多腦神經研究者通過構建人腦結構網絡在腦功能研究領域取得重大突破。人腦連接組最先由美國著名腦網絡分析專家Sporns等[30]于2005年提出，其研究思路是對經過預處理的DTI影像進行大腦結構網絡連接的構建，而后結合現代數學圖論中的網絡分析法深入揭示大腦網絡拓撲結構，從而對大腦內部的信息處理與傳輸機制作進一步了解[31]。通過構建大腦結構連接網絡，Gong等[32]發現腦結構網絡的連接密度隨著年齡的增長逐漸減弱。Hagmann等[33]利用DTI技術建立基于個體的近千個腦區的大腦結構網絡，并確立了大腦結構網絡中的核心節點，描繪出精細的人腦白質纖維束結構連接圖。有研究者[34]就結構腦連接組方法對大腦進行正常老化研究，采用圖論方法分析構建的白質纖維網絡中拓撲參數變化，建立較好的大腦正常老化預測模型。

4 不足和展望

DTI作為一種新興的無創的腦結構成像技術，目前已經普遍應用于腦老化及相關腦疾病的研究，因而大大拓展了腦白質老化的研究深度。但是其仍然存在很多不足之處：①DTI圖像的分辨率有限，而其采集數據時獲得的體素較大，對于體素內微米級的纖維不能夠精確表示，而且在纖維交叉部位容易形成部分容積效應；②DTI成像時噪聲相對較多，圖像SNR較低，影響FA等參數的計算及纖維束的追蹤；③DTI是目前唯一基于活體人腦組織無創傷的檢查方法，但還未建立對活體人腦白質纖維成像進行評價的金標準，重建出的纖維束只能與傳統解剖學描述進行比較。

總之，隨著MR技術以及軟件的發展，上述問題將會逐步得到解決。作為一種快捷、無創的腦成像技術，并結合基于大數據的影像組學研究，DTI對神經系統的生理功能和病理狀態的研究可以開拓出一種定量、直觀地描述擴散特征的嶄新方法，進而達到對神經系統疾病進行精確治療，在認知科學和臨床實踐中具有廣闊的應用前景。

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Applicationofmagneticresonancediffusiontensorimaginginnormalbrainaging

HUANGGan1,2,YAOXufeng1,2*,HUANGGang1,2

(1.SchoolofMedicalInstrumentandFoodEngineering,UniversityofShanghaiforScienceandTechnology,Shanghai200082,China; 2.CollegeofMedicalImaging,ShanghaiUniversityofMedicineandHealthSciences,Shanghai200120,China)

Brain aging refers to the gradual decline of brain tissue structure, function and morphology with age. The cognitive dysfunction is an important marker of brain aging. Degenerative brain white matter changes may be an important factor in brain aging. DTI and its image processing techniques can noninvasively display the microstructure of human brain in vivo. Additionally, it is beneficial to analyze aging process of brain and related diseases of brain aging. The current status and progresses of diffusion tensor imaging in normal brain aging were reviewed in this article.

Diffusion tensor imaging； Brain aging； White matter

上海市自然科學基金(16ZR1416000)、上海健康醫學院協同創新項目(HMCI-16-11-002)。

黃干(1992—)，男，安徽池州人，在讀碩士。研究方向：醫學圖像處理與分析。E-mail： huang8603@foxmail.com

姚旭峰，上海理工大學醫療器械與食品學院，200082；上海健康醫學院醫學影像學院，200120。E-mail： yao6636329@hotmail.com

2017-02-20

2017-08-15

R741; R445.2

A

1003-3289(2017)11-1716-04

10.13929/j.1003-3289.201702075