超聲在周圍神經損傷診斷和治療中的應用進展

常景建 綜述，倪雪君 審校

(南通大學附屬醫院超聲科，江蘇 南通 226001)

超聲在周圍神經損傷診斷和治療中的應用進展

常景建 綜述，倪雪君*審校

(南通大學附屬醫院超聲科，江蘇 南通 226001)

既往診斷外周神經損傷主要依賴運動感覺功能檢查、電生理及MR檢查。高頻超聲診斷外周神經損傷具有實時、動態、直觀、無創、可重復性強等優點，有利于發現損傷部位及判斷損傷類型，為術前評估和術后隨訪等提供重要信息。低強度超聲(LIUS)能促進施萬細胞增殖及大鼠損傷神經再生。雖然LIUS治療外周神經損傷仍然處于實驗階段并存在許多問題有待解決，但其未來廣闊的臨床應用空間仍值得期待。

外周神經損傷；超聲檢查；再生和修復；診斷；治療

近年來，交通事故及外傷等原因造成周圍神經損傷的發生率明顯上升[1]。既往外周神經損傷的診斷長期依賴于對患者運動感覺功能、電生理及MR檢查。超聲具有實時動態影像、無創、可一次對多個關節檢查等優點，且探頭頻率不斷提高，高頻超聲在周圍神經損傷診斷中的應用逐漸被臨床認可。外周神經損傷后的修復逐漸成為社會關注點，目前的治療方法主要有自體神經再植、物理療法、組織工程學等，而低強度超聲(low intensity ultrasound， LIUS)作為一種無創便捷的治療方法逐漸被應用。本文對超聲在周圍神經損傷診斷及治療中的應用進展做一綜述。

1 超聲在外周神經損傷診斷中的應用

外周神經損傷在手術中分分為離斷性神經損害和連續性尚保持的損害[2]。伴有廣泛的挫傷/牽扯或污染的離斷性神經損害需3～4周明確神經受損范圍后再做二期處理；而連續性尚保持的外周神經損傷的嚴重程度常難以明確,需觀察3個月后無明顯改善再做二期手術，但此時可能錯過最佳手術時機。電生理檢查雖然能夠鑒別神經損傷的部位、程度，從而間接判斷神經損傷或神經吻合術后恢復情況，但不能進行病因學診斷，且對早期神經振蕩、軸索斷裂等損傷無法做出鑒別診斷[3]。MRI可了解周圍神經損害的部位、性質，但由于周圍神經細小，行程復雜，且神經與周圍組織的對比度差，故MR顯示外周神經仍有一定困難[4]。超聲可實時觀察神經的結構及全長，且有無創、禁忌證少、可重復性強等優點。

1.1 正常外周神經的超聲表現 短軸觀：神經顯示為巢狀結構，點狀低回聲鑲嵌于高回聲背景之上，其中低回聲結構與神經束相關，高回聲結構與神經束膜和神經外膜相關。長軸觀：神經顯示為細長、多層平行低回聲，周圍及鑲嵌其中的高回聲為神經外膜及束膜[5]。鎖骨上臂叢超聲表現：橫切面為圓形低回聲、縱切面為條狀低回聲，外周的神經外膜顯示為高回聲[6]。CDFI：正常情況下，神經干無血流或點狀血流信號，出現明顯的血流信號即為異常。

1.2 外周神經損傷的超聲診斷

1.2.1 外周神經損傷的超聲表現 外周神經損傷病因主要是挫傷、牽拉和刺傷[5]及醫源性損傷。神經挫傷最常發生在相對骨面、活動度小的部位，這些損傷導致受傷區域神經逐漸出現紡錘樣粗大，超聲上神經呈腫脹、低回聲結構，且神經外膜增厚。典型的神經牽拉損傷是由于反復扭傷或張力性損傷及用力過度所致，牽拉嚴重者回縮神經束可呈波浪狀，完全性神經斷裂時，超聲顯示神經束中斷回縮。神經刺傷常由玻璃碎片等造成神經束部分或完全中斷，當神經部分中斷時，低回聲神經瘤可以包繞裂開和殘留的神經束而產生均勻、梭形的神經腫脹；完全性神經斷裂表現為斷端神經纖維瘤呈小的低回聲團塊[5]。醫源性外周神經損傷主要是內固定及術后瘢痕粘連對神經的卡壓[7]：內固定壓迫神經主要表現為內固定強回聲近端神經水腫增粗呈低回聲，受壓神經變細；瘢痕粘連壓迫神經表現為低回聲瘢痕組織壓迫甚至包繞神經，神經干受壓變細，回聲減低。

1.2.2 外周神經損傷手術后改變 部分、完全神經束斷裂縫合術后，超聲容易探查到吻合口的結構，縫線顯示為神經組織內明亮的高點狀回聲，超聲還可鑒別神經周圍、形態不規則的低回聲瘢痕組織以及神經周圍的積液[5]。

目前臨床上對外周神神經損傷分類主要依據Seddon及Sunderland的分類方法[8-9]。Seddon[8]將外周神經損傷分為3大類：神經斷傷、軸突斷傷、神經失用癥；Sunderland[9]擴展了Seddon分類，將外周神經損傷又細分為5級：1級，在損傷部位有可逆性、局灶性的傳導阻滯而無瓦華勒變性；2級，軸索斷裂、軸索和髓鞘斷裂，但尚保留3層被膜和周圍的結締組織完整；3級，除軸索和髓鞘斷裂外，神經束內在結構也受到損害；4級，除神經外膜外，所有神經及其支持組織均斷裂；5級，神經連續性完全喪失，損傷遠側神經功能完全消失。超聲可直觀觀察周圍神經的損傷情況，因此可在術前評估神經損傷情況。但目前超聲對神經損傷的分型無統一標準。陳為民等[10]根據術中探查將神經損傷的超聲圖像分為3類：神經軸索斷裂、神經部分斷裂、神經完全斷裂。Koenig等[11]將損傷外周神經的術中超聲表現與術中電生理、術中所見以及組織病理學進行比較，并將神經損傷的超聲表現分為5類，即正常神經、神經外膜纖維化、神經內膜纖維化、神經瘤的形成以及神經的完全離斷。而Zhu等[12]根據損傷神經的連續性及內部回聲、瘢痕涉及范圍分為7個類型：聲像圖表現基本正常；神經腫脹增粗，但神經外膜及束膜連續；神經外膜完整，部分神經束瘢痕化；神經外膜完整，神經內部完全瘢痕化；神經外膜間斷，部分神經束瘢痕化；神經外膜間斷，神經內部完全瘢痕化；神經完全離斷。該超聲分型與手術結果對照，診斷周圍神經損傷的準確率可達93.2%。

總之，與電生理、MRI等檢查方法比較，高頻超聲可發現神經損傷部位，并判斷損傷類型，對患者的術前評估和術后隨訪等可提供重要臨床信息，是評價周圍神經損傷的優良技術[13]。

2 超聲在周圍神經損傷治療中的應用

LIUS一般是指重復頻率為1.0～2.5 MHz，強度為0.1～1.5 W/cm2的超聲[14]。目前研究證實，LIUS對許多組織的損傷有促修復作用，Duate[15]研究表明LIUS可用來修復假關節和治療骨折；Jia等[16]發現LIUS可加速骨關節修復；Crisci等[17]研究表明LIUS可促進糖尿病大鼠皮膚、慢性靜脈曲張潰瘍的愈合等。目前認為LIUS的生物學作用主要是機械作用而不是熱效應，機械效應可能能夠增加酶的代謝活力并促進細胞膜的通透性和選擇性增加的細胞代謝[18]。

神經損傷后修復一直是臨床治療和研究的難點。自體神經移植被認為是不能進行一期手術時神經修復的首選治療方法[19]，但效果不盡人意[20]，并且還會造成供體神經功能的缺失。組織工程學技術的發展雖然為周圍神經的缺損修復提供一種新的方案，并且神經內置管技術增加了軸突再生的數量和距離，但神經修復和再生中必須面臨的障礙是再生神經與遠端錯誤的連接，這也限制了功能恢復。近年，很多證據表明LIUS能夠促進施萬細胞增殖及受損外周神經的再生[14]，故LIUS作為一種新思路逐漸進入臨床。

2.1 LIUS在外周神經損傷后修復中的研究現狀 目前LIUS作用于外周神經神經損傷仍然在試驗階段，而LIUS促進外周神經損傷后修復的研究方法主要有兩個方向：體外細胞培養和體內動物實驗。

2.1.1 體外細胞培養 體外細胞培養的研究方法主要是使LIUS作用于體外培養的施萬細胞，從施萬細胞數量、表型及基因表達的變化等方面評估LIUS的刺激效果。Yue等[21]用LIUS(1 MHz，20 mW/cm2,每日10 min)刺激與脂肪干細胞共同培養的施萬細胞，結果顯示施萬細胞髓鞘形成相關基因ErbB3、NRG1、Krox20、MBP的mRNA的表達上升，并且還促進了ErbB3、NRG1、Krox20蛋白的表達，因此認為LIUS刺激施萬細胞能夠促進轉錄并增加髓鞘形成因子蛋白表達的量。Zhang等[22]利用LIUS(1 MHz，100 mW/cm2，每日5 min)刺激施萬細胞，結果顯示LIUS能使施萬細胞增殖，還可促進NT-3 mRNA的表達并抑制BDNF mRNA表達，由此認為LIUS通過增加SCsNT-3的表達為外周神經損傷后軸突的發芽和施萬細胞移行創造了良好的微環境。Tsuang等[20]采用0、5%、10%共3種不同濃度的牛血清模仿外周神經受損后不同的微環境來培養施萬細胞，并用LIUS(1 MHz，300 mW/cm2，2分鐘/天)刺激施萬細胞以觀察其對代謝的影響，結果發現LIUS刺激后施萬細胞能在濃度為0的牛血清微環境下減少乳酸脫氫酶的釋放；并且施萬細胞在24 h時IL-6表達上調、48 h時表達下調，IL-1和TNF-α在8 h內表達受抑制，但IL-1在第48 h內表達上調；因此筆者推測LIUS在神經損傷后通過調節促炎癥因子IL-1、TNF-α及促神經再生因子IL-6的表達來抑制結締組織的形成，為軸突再生創造良好的微環境。

以上表明LIUS刺激可促使施萬細胞增殖，并促進施萬細胞分泌許多神經再生相關因子并調節某些炎癥因子的分泌來促進神經再生。

2.1.2 體內動物實驗 體內動物實驗主要為建立外周神經損傷的動物模型后，采用LIUS照射。Raso等[23]以LIUS(1 MHz，400 mW/cm2，每日10 min)刺激夾傷后的坐骨神經，發現實驗組的坐骨神經功能指數(sciatic functional index， SFI)恢復情況、近端軸突出芽、遠端神經纖維密度以及損傷神經內血管數量、內徑均明顯優于對照組，因此認為，LIUS通過促進新生血管形成、促進神經出芽、活化施萬細胞重塑神經管以及促進趨化因子釋放以刺激軸突的生成等途徑促進外周神經的再生。Ni等[24]以LIUS(1 MHz，200 mW/cm2，每日1 min)刺激擠壓傷后的坐骨神經，發現治療組SFI、坐骨神經復合肌肉動作電位(compound muscle action potential， CMAP)、髓鞘的厚度、腓腸肌的濕重比與對照組比較均有明顯改善；筆者還發現LIUS刺激后，損傷的坐骨神經中腦源性神經營養因子(brain-derived neurotropic factor，BDNF) mRNA表達上升，同時手術側的背根神經節BDNF mRNA表達也同樣增加，因此推測LIUS通過促進BDNF的mRNA表達上調來實現外周神經損傷后的修復。Jiang等[14]以250、500、700 mW/cm2共3種不同強度的LIUS作用于自體移植的大鼠坐骨神經，結果發現250 mW/cm2強度的超聲相較于其他2組能明顯促進大鼠SFI、坐骨神經CMAP的恢復，并且促進有髓神經直徑及髓鞘的生長、腓腸肌濕重比的恢復，并且在4周后明顯抑制NF-κB p65蛋白的表達，而500、700 mW/cm2強度的超聲只能誘導以上部分效果，因此認為強度為250 mW/cm2的LIUS在自體神經移植模型中能更有效地促進神經再生；此外作者還發現在超聲刺激前后，作用部位的溫度無變化，從而推測LIUS的生物學效應主要是機械效應而不是熱效應。值得一提的是，筆者發現CMAP曲線峰值強度(peak intensity， PI)及時間-密度曲線的曲線下面積(area under the time-intensity curve， AUC)以及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)相關的核轉錄因子NF-κB的表達與肌肉濕重比及腓腸肌CEUS圖像相一致，因此認為CEUS或許可成為無創評價去神經及神經再支配肌肉恢復情況的方法之一。

3 不足與展望

LIUS能促進施萬細胞增殖、促進外周神經損傷后修復已經成為共識，但目前仍存在許多問題：①不論體外細胞或體內動物實驗，LIUS的最佳頻率、強度、作用時間等仍未統一；②LIUS作用施萬細胞和體內損傷神經的機制及生物學效應仍不清楚；③作用于實驗動物的超聲強度對人體是否合適等。

總之，隨著臨床的認可和超聲新技術的不斷發展，高頻超聲在外周神經疾病診斷中將發揮更重要的作用；雖然LIUS作用于神經損傷后修復仍處于實驗階段，有許多問題待解決，但其未來廣闊的臨床應用空間值得肯定和期待。

[1] 姜加權，高志明，王毅，等．周圍神經損傷的影像學研究進展．現代生物醫學進展，2009，9(17)：3348-3350．

[2] 王忠誠．王忠誠神經外科學．武漢：湖北科學技術出版社，2004：1904-1905．

[3] 張凱莉,徐建光.臨床實用神經肌電圖診療技術.上海:復旦大學出版社，2004:159.

[4] 朱家愷,羅永湘,陳統一.現代周圍神經外科學.上海：上?？茖W技術出版社，2007:479.

[5] Bianchi S,Martinoli C．肌肉骨骼系統超聲醫學//房勤茂,譯.北京：人民軍醫出版社，2014：109-113．

[6] 高良，馮樺，陳定章，等．成年人臂叢神經根的聲像圖特征及正常測量值．中華醫學超聲雜志(電子版)，2013，10(9)：731-734．

[7] 王戰業，曹洪弘，夏炳蘭．高頻超聲檢查在外周神經醫源性損傷診斷中的應用．現代醫學，2016，44(6)：823-825．

[8] Seddon HJ. A classification of nerve injuries. Br Med J, 1942, 2(4260):237-139.

[9] Sunderland S. A classification of peripheral nerve injuries producing loss of function. Brain, 1951,74(4):491-516.

[10] 陳為民，姚靜，王怡，等．外周神經病變的高頻超聲檢查．中國醫學計算機成像雜志，2007，13(1)：50-53．

[11] Koenig RW, Schmidt TE, Heinen CP, et al. Intraoperative high-resolution ultrasound: A new technique in the management of peripheral nerve disorders. J Neurosurg, 2011,114(2):514-521.

[12] Zhu JA, Liu F, Li DC, et al. Preliminary study of the types of traumatic peripheral nerve injuries by ultrasound. Eur Radiol, 2011,21(5):1097-1101.

[13] Koenig RW, Pedro MT, Heinen CP, et al. High-resolution ultrasonography in evaluating peripheral nerve entrapment and trauma. Neurosurg Focus, 2009,26(2):E13.

[14] Jiang W, Wang Y, Tang J, et al. Low-intensity pulsed ultrasound treatment improved the rate of autograft peripheral nerve regeneration in rat. Sci Rep, 2016,6:22773.

[15] Duarte LR. The stimulation of bone-growth by ultrasound. Arch Orthop Trauma Surg, 1983,101(3):153-159.

[16] Jia XL, Chen WZ. Effects of low-intensity pulsed ultrasound in repairing injured articular cartilage. Chin J Traumatol, 2005,8(3):175-178.

[17] Crisci AR, Ferreira AL. Low-intensity pulsed ultrasound accelerates the regeneration of the sciatic nerve after neurotomy in rats. Ultrasound Med Biol, 2002,28(10):1335-1341.

[18] Romano CL, Romano D, Logoluso N. Low-intensity pulsed ultrasound for the treatment of bone delayed union or nonunion: A review. Ultrasound Med Biol, 2009,35(4):529-536.

[19] Terzis JK, Sun DD, Thanos PK. Historical and basic science review: Past present, and future of nerve repair. J Reconstr Microsurg, 1997,13(3):215-225.

[20] Tsuang YH, Liao LW, Chao YH, et al. Effects of low intensity pulsed ultrasound on rat schwann cells metabolism. Artif Organs, 2011,35(4):373-383.

[21] Yue Y, Yang X, Zhang L, et al. Low-intensity pulsed ultrasound upregulates pro-myelination indicators of Schwann cells enhanced by co-culture with adipose-derived stem cells. Cell Prolif, 2016,49(6):720-728.

[22] Zhang H, Lin X, Wan H, et al. Effect of low-intensity pulsed ultrasound on the expression of neurotrophin-3 and brain-derived neurotrophic factor in cultured Schwann cells. Microsurgery, 2009,29(6):479-485.

[23] Raso VV, Barbieri CH, Mazzer N, et al. Can therapeutic ultrasound influence the regeneration of peripheral nerves? J Neurosci Methods, 2005,142(2):185-192.

[24] Ni XJ, Wang XD, Zhao YH, et al. The effect of low-intensity ultrasound on brain-derived neurotropic factor expression in a rat sciatic nerve crushed injury model. Ultrasound Med Biol, 2017,43(2):461-468.

Progressesofultrasoundindiagnosisandtreatmentofperipheralnerveinjuries

CHANGJingjian,NIXuejun*

(DepartmentofUltrasound，AffiliatedHospitaltoNantongUniversity，Nantong226001，China)

Diagnosis of peripheral nerve injuries in the past relied on motor and sensory function examination, electrophysiology and MRI. High-frequency ultrasound as a real-time, dynamic, intuitive, non-invasive and repeatable method in diagnosis of peripheral nerve injuries has its own characteristics, which are helpful to finding nerve injury and judging the type of damage to provide important information of the nerve injuries for preoperative evaluation and postoperative follow-up. Low intensity ultrasound (LIUS) can promote the proliferation of Schwann cell and the regeneration of injured peripheral nerve in rats. LIUS in treatment of nerve injury is still in the experimental stage，and there are many problems to be settled. Nevertheless, clinical application of low-intensity ultrasound is worthy of expectation in future.

Peripheral nerve injury； Ultrasonography; Regeneration and repair； Diagnosis; Treatment

常景建(1988—)，男，江蘇沛縣人，在讀碩士，醫師。研究方向：神經肌骨疾病的超聲診斷。E-mail: c-jian2008@hotmail.com

倪雪君，南通大學附屬醫院超聲科，226001。E-mail: lily0138@163.com

2017-04-10

2017-07-30

R745; R445.1

A

1003-3289(2017)11-1720-04

10.13929/j.1003-3289.201704042