對INT-FAK信號通路調控腦缺血后神經細胞凋亡的思考

陳昱文，劉旺華,3，陳娉婷，曹澤標，金夢，顏艷艷，周小青,3*

（1.湖南中醫藥大學中醫診斷學科，湖南長沙410208；2.湖南中醫藥大學中醫診斷學湖南省重點實驗室，湖南長沙410208；3.湖南中醫藥大學數字中醫藥協同創新中心，湖南長沙410208）

對INT-FAK信號通路調控腦缺血后神經細胞凋亡的思考

陳昱文1,2，劉旺華1,2,3，陳娉婷1,2，曹澤標1,2，金夢1,2，顏艷艷1,2，周小青1,2,3*

（1.湖南中醫藥大學中醫診斷學科，湖南長沙410208；2.湖南中醫藥大學中醫診斷學湖南省重點實驗室，湖南長沙410208；3.湖南中醫藥大學數字中醫藥協同創新中心，湖南長沙410208）

腦缺血性疾病是人類健康的主要殺手之一，相關研究表明，神經細胞的凋亡是造成腦缺血疾病中神經系統損害的主要機制之一，而以整合素-黏著斑激酶（INT-FAK）控制調節的PI3K/PDK/Akt以及Raf/MEK/ERK兩條主要信號途徑引起的細胞凋亡是其主要作用機制。凋亡過程出現的諸多能加以調控的信號分子，都可以作為治療腦缺血性損傷的潛在靶點。隨著對腦缺血損傷與神經細胞凋亡關聯的深入研究，抗凋亡治療已經成為治療腦缺血性疾病的重要途徑。

腦缺血；細胞凋亡；PI3K/PDK/Akt信號通路；Raf/MEK/ERK信號通路

本文引用：陳昱文，劉旺華，陳娉婷，曹澤標，金夢，顏艷艷，周小青.對INT-FAK信號通路調控腦缺血后神經細胞凋亡的思考[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（1）：106-110.

腦缺血疾病造成神經系統的損傷主要是由神經細胞凋亡引起的，而神經細胞凋亡涉及眾多細胞分子通路，而以整合素-黏著斑激酶（integrin-focal adhesion k inase，INT-FAK）介導的信號通路在神經細胞程序性死亡過程中起著關鍵的調控作用，因此近年來一直是研究的熱點。

1 細胞凋亡和INT-FAK信號通路

1.1 細胞凋亡的分子機制

以細胞基質粘附為媒介，INT-FAK信號傳遞分子為細胞凋亡的主要調節因子。INT是存在于細胞表面的一類受體，具有重要的粘附與信號轉導的功能[1]，細胞外基質蛋白,如纖粘連蛋白、層粘連蛋白等是其主要配體[2]。INT通過胞外段與細胞外基質、胞內段與細胞骨架、信號轉導分子和其它一些蛋白相結合,介導了細胞內外之間的信息傳遞。FAK是細胞質內的一種酪氨酸激酶，在整合素介導的信號轉導中具有關鍵作用。FAK可直接與整合素胞內域結合，或通過樁蛋白相連再與整合素發生聯系?；罨腇AK可通過下游與信號轉導分子激活多條信號轉導通路[3]，其主要有磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）以及絲裂原活化蛋白激酶raf[4-5]。這兩種激酶的集合及激活，均能啟動PI3K/PDK/Akt和Raf/MEK/ERK這兩條激酶信號通路，進而引發細胞凋亡。因此，PI3K/PDK/Akt及Raf/ MEK/ERK兩種激酶信號通路是細胞凋亡激酶信號傳遞方面的研究熱點。

1.2 INT-FAK信號通路的組成及調控

FAK中可以被磷酸化的酪氨酸有6個：Tyr397、Tyr407、Tyr576、Tyr577、Tyr861和Tyr925，其中Tyr397最為重要。磷酸化的Tyr397能夠與Src的SH2結構域協同作用進而激活下游通路。Tyr576和Tyr577起著加強激酶活性的作用，其磷酸化對于FAK的活性具有顯著促進作用。FAK在人體中有重要生理作用，其在人體多種組織中都有所表達并在生理活動中擔任著重要的角色，同時還參與著胚胎發育過程。近幾年一些新的發現表明，FAK參與調控細胞的各個過程諸如生長、錨定、遷移、惡變和凋亡等，從而在腫瘤生成過程中起作用。多種細胞外信號，如生長因子、機械牽拉、整合素等都能激活FAK。FAK的N-端與上游分子結合后，使Tyr397迅速發生磷酸化，激活FAK?；罨蟮腇AK可與多條下游通路的多種下游分子結合并催化其磷酸化，從而激活整條通路。目前，這些FAK通路中有2條為研究熱點。

1.2.1 FAK-PI3K通路來自FAK-PI3K途徑的FAK可被纖連蛋白、整合素等發出的信號激活，進而激活PI3K/Akt通路。激活后的FAK其Tyr397位點可通過結合PI3K的SH2結構域進而將Src活化，組成FAK-Src復合體?；罨腜I3K激活Akt的作用主要有兩方面，一是可以通過TSC2-Mtor-S6K途徑調節基因表達、細胞生長[6]；二是能參與到Rac-JNK通路中，調節基因表達[7]。FAK/PI3K通路密切參與細胞的生長及調控。磷脂酰肌醇依賴的蛋白激酶參與激活Akt，活化的Akt又可激活E2F、bcl-2家族、叉頭轉錄因子、糖原合成酶3和S6蛋白激酶等下游的因子，從而調節細胞的生長、凋亡。當細胞外部信號刺激細胞時，PI3K被激活，活化后產生的PIP3將Akt/PKB遞送至細胞膜，這一反應不僅使得Akt/PKB的催化活性被激活，將其自身的Thr450和Ser124兩個位點磷酸化，而且使得PDk-1也隨之定位于細胞膜，PDK-1就可催化Akt/PKB的Thr308和Ser473磷酸化，完全激活Akt/PKB，點亮整條信號通路。ILK，FAK和Shc是三種與細胞存活有關的整合蛋白相關信號的傳導激酶［8］。整合蛋白的集聚，造成FAK的集和與磷酸化，進而結合并激活PI3K；同時，FAK激活Akt，由此激活整條PI3K/Akt信號通路，通過對細胞及胞外基質粘附的維持，從而阻止細胞凋亡［9］。ILK借助粘附胞內基質而活化和遞呈整合蛋白與胞外基質間的信號［10］?；罨蟮腎LK通過PKB/Akt磷酸化實現細胞生存信號的轉導。當細胞懸浮時，ILK的活性受到抑制。當FAK、ILK表達水平較高時，細胞由于缺失基質的粘附而免于失巢凋亡。Shc刺激活化整合蛋白為媒介的存活信號通路是通過與αv和β1直接或間接的結合而實現的。Shc也是PI3K/Akt的主要激活因子之一。在造血干細胞里，Shc聚集Gab2（可作用于胰島素受體），接下來Gab2聚集p85（PI3K上的調節亞基），進而激活PI3K，以此來抑制失巢凋亡。

1.2.2 FAK-MAPK通路Raf/MEK/ERK信號級聯通路又稱ERK通路，該通路包括MEK、Raf、ERK三種激酶，由此組成的三個功能單位順次被磷酸化繼而激活。在生理環境下，ERK是MEK唯一的下游底物，因此MEK及ERK在該途徑中具有不可替代的作用。ERK被激活，可借助磷酸化系統將依次將與細胞膜表面及細胞質、細胞核內的核糖體S6蛋白激酶(ribosomal protein S6kinase，RSK)類似的一系列蛋白激酶底物激活。ERK與激活后底物協同進入細胞核，加速環腺苷酸應答元件結合蛋白(cAMP responsive element bindingprotein，CREB)等關鍵轉錄因子的磷酸化，從而調節lEG如c-Fos、c-Myc、c-Jun、Egrl等基因的轉錄表達。FAK-MAPK通路可以被層粘連蛋白5、生長素受體及二型膠原蛋白等傳遞的胞外信號激活［11］。首先胞外信號經跨膜蛋白同FERM結合，活化FAK，然后Grb2和Cas借助脯氨酸-基序1以及Tyr925結合活化的FAK，從而將Ras/MAPK途徑激活?；罨蟮腇AK可經Ras-Raf-MAPK途徑影響細胞增殖，也可通過Ras-Raf-ERK刺激活化ERK1/2?；罨蟮腅RK1/2可降低TSC2的活性并誘導Cdk與cyclin D1的表達，調控mTOR信號通路及細胞周期［12］。FAK/MAPK通路在調節細胞周期，調控細胞增殖中起到了重要的作用。

在Raf/MEK/ERK通路中，聯接后的整合蛋白和纖聯蛋白可以激活上游的激酶Raf，Raf的激活途徑受PI3K特有的整合蛋白刺激效應所控制，即依賴于PAK途徑中PI3K上Ser338位點的酸化［13-14］。通過自身的直接磷酸化以及對Raf、MEK、ERK的激活，PAK通過參與Ras-MAPK途徑而發揮阻止細胞失巢凋亡及促進細胞存活的作用［15］。此外，PAK至Ras-MAPK的反饋通路也受到FAK整合蛋白刺激作用的控制。在成纖維細胞里，FAK通過磷酸化p130-Cas（停泊蛋白）促成其與Nck（銜接蛋白）的結合，接下來Nck和PAK發生整合蛋白的依賴性結合，協同PI3K強化Raf-MAPK的反饋通路。

2 PI3K/PDK/Akt通路在細胞凋亡中的調控作用

PI3K/PDK/Akt通路作為促存活信號、抗細胞凋亡的重要信號途徑［16］，在腦缺血保護、抗細胞凋亡等方面擔任著重要的角色。伴隨著PI3K的活化，第二信使PIP3產生，接下來PIP3同胞內信號因子Akt、PDK1結合,激活PDK1的催化作用，催化Akt蛋白Ser308位點的磷酸化，完成其初步活化，之后在PDK2的催化作用下，Akt蛋白Ser473位點被磷酸化，此時的Akt完全活化［17］。在某些特別條件下，Akt上的Ser473及Thr308位點磷酸化可以被PI3K抑制劑有效抑制［18］，激活的Akt通過催化磷酸化方式對其下游靶蛋白Caspase9、NF-κB、Bad、FKHR、GSK-3、p27Kip1、p21Cip1等產生激活或抑制作用,進而對細胞的增殖、分化、遷移、凋亡等過程進行調節。研究表明［19-20］，PI3K/PDK/Akt信號途徑是通過Bcal-2以外的其他效應分子發揮抗凋亡作用的。

研究表明，PI3K/PDK/Akt通路與腦血氧供給不足導致的損傷有關。Jiang等［21］通過細胞體外培養，探討缺血條件下p-Akt與星形膠質細胞細胞凋亡現象之間的關聯，發現p-Akt表達量在缺血后6～12 h內明顯增多，表明缺血誘導的細胞凋亡與p-Akt之間相關性良好。Li等［22］首次建立了新生大鼠血氧缺乏動物模型，揭示了模型組大鼠的大腦神經元中p-Akt蛋白的表達隨時間增加而顯著增加，在恢復供氧后4h表達量最高，以后逐漸降低，表明PI3K/PDK/Akt通路在血氧供給不足后被激活。AKT磷酸化水平上升，PI3K/PDK/Akt信號通路在腦缺血致損的病理過程中起一定作用，且與損傷的程度有關。研究表明，大腦在發育期時血氧供給不足初期隨著PI3K/PDK/Akt信號通路的激活，p-Akt表達水平升高，同時激活PTEN，激活的PTEN又抑制了p-Akt的表達，最終致使神經元細胞受損［23］。

3 Raf/MEK/ERK通路在細胞凋亡中的調控作用

腦血氧供給不足造成的損傷會導致細胞凋亡。這種細胞凋亡多發于周邊區以及腦中某些如紋狀體尾殼核和海馬CA1區及皮層的散在神經元等的缺血敏感區域。研究結果表明，從缺血核心區域到周邊區域，隨著ATP供能的逐漸充足，細胞狀態展現出由壞死漸變至凋亡的情況［24］。在局灶性的缺血模型中，永久梗塞組中凋亡細胞較之缺血再灌組中凋亡細胞在數量上顯著偏低［25］，從缺血影響的時間以及范圍上看，缺血和再灌后相當長時間內，凋亡仍可繼續作用，例如，在大鼠的局灶性的缺血后再灌注模型中，再灌后的24至48 h為神經元凋亡高發的階段，且由于不同凋亡信號間廣泛的傳導和級聯，細胞凋亡可以傳播到更大范圍，這也造成不完全缺血較之完全缺血更加嚴重腦損傷的原由［26-27］。通過對細胞凋亡上游信號的控制可以對凋亡情況進行調節，從而達到調控細胞凋亡進程的目的。

在正常生理狀態下，MEK在通路中下游的底物只有ERK，活化的ERK通過催化磷酸化對一系列細胞表面及細胞內蛋白激酶的底物進行激活，并通過與其共同進入細胞核的方式催化CREB等轉錄相關因子磷酸化，從而對即刻早期基因(IBEG)的轉錄表達進行調節［28］。研究結果表明，當Raf活性水平達到一定高度時，Raf可細胞增殖起到促進作用，但當其活性過高時，又可以造成細胞周期的分化或阻滯［29］。Raf/MEK/ERK通路在調節細胞生理性應答的過程中擔任著重要角色，其活化后激活信號持續的時間、強度，以及激活前、后通路中各部分細胞定位的變化，支架、通路蛋白間的相互作用以及其他通路間的互相干擾等因素都可以參與到調節編碼蛋白IEG的磷酸化［30］、穩定性以及定位等多種應答反應，進而誘導更大范圍下游蛋白表達的增強。Raf/MEK/ERK通路既能通過對蛋白表達的調節及修飾影響到細胞凋亡，又能進行自身的負反饋調節，如活化的ERK能通過催化Raf-1的高度磷酸化，進而失去其與Ras結合并形成復合物的能力，從而實現對該通路進展的阻斷［31］。

4 結語與展望

腦缺血損傷中細胞凋亡是由細胞基質粘附蛋白、凋亡相關因子、激酶蛋白等不同細胞分子信號所介導的過程，被介導的效應決定細胞生存或凋亡的命運，乃至細胞的病變及癌轉移。由INT-FAK所介導的以PI3K/PDK/Akt與Raf/MEK/ERK為主的信號通路在腦缺血時的神經保護作用受到越來越多的關注。研究表明，PI3K/Akt信號通路對細胞的存活具有重要作用，其中發揮關鍵作用的是Akt。由PI3K激活的Akt能夠直接和間接影響多種轉錄因子表達和促凋亡蛋白活性，增強抗凋亡基因的表達和抑制細胞凋亡相關蛋白活性，從而促進細胞存活。因此，Akt是重要的抗凋亡調節因子[32]，以Akt為靶點的神經保護劑對腦缺血治療有深遠的意義。Raf/MEK/ ERK通路在腦缺血致細胞凋亡調控中也起著重要的作用，其任何一個環節無法激活，將導致信號通路中斷，不能發揮生理學效應，弄清這些機制必然會為藥物開發提供更多明確的靶點，并為腦缺血治療奠定堅實的基礎。大量研究表明，p38和ERK是MAPK通路的關鍵蛋白,它們主要參與腦缺血以后的炎癥反應、細胞增殖分化、氧化應激等過程[33]。二者都可以通過調節Bcl-2和Bax的表達在腦缺血再灌注損傷過程中發揮作用，但p38MAPK對下游其他調節因子的具體調節機制還不夠明晰，有待于進一步深入的研究。

目前國內外對于腦缺血損傷機制研究較多，抗腦缺血損傷的藥物也是研究熱點，很多藥物在實驗動物模型以及細胞研究上往往可以得到良好的療效，但真正用于臨床的抗腦缺血的藥物卻很少，療效不容樂觀。究其原因，一方面可能與腦缺血患者本身病情存在各因素之間的差異有關。如何根據臨床患者的致病因素，體質差異，損傷程度、病情進程等情況的不同，如何選擇不同的藥物以及用藥劑量與使用時間等是一項重要的研究工作。除此之外，對于腦缺血具體的損傷機制及內在關系研究還不明確。腦缺血性損傷涉及的環節和參與的分子及信號通路相當廣泛，如參與再灌注損傷后神經細胞凋亡的MAPK信號轉導通路中，主要包含Ras/ERK通路、JNK/MAPK通路、p38MAPK三條通路。而其幾條通路不是獨立產生效應的，通路與通路之間廣泛存在著“對話”，從而導致通路間產生相互協同或抑制作用[34]。關于腦缺血損傷所涉及的各種分子與信號通路之間的關系，以及通路與通路互相產生的作用如何，還有待于進一步探索。隨著上述問題的研究更加全面，更加透徹，將能夠更好的為抗腦缺血的治療研發出更優秀的藥物[35]，以及根據患者的不同情況提供更為優化的治療方案。

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（本文編輯 匡靜之）

The Thinking of INT-FAK Signaling Pathway in Regulation of Neural Cell Apoptosis After Cerebral Ischemia

CHEN Yuwen1,2，LIU Wanghua1,2,3，CHEN Pingting1,2，CAO Zebiao1,2，JIN Meng1,2，YAN Yanyan1,2，ZHOU Xiaoqing1,2,3*
(1.Discipine of TCM Diagnostics,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China;2.The Key Laboratory of TCM Diagnostics in Hunan Province,Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208, China 3.Digital Collaborative Innovation Center of TCM,Changsha,Hunan 410208,China,)

Cerebral ischemia has been one of the killers in human health.The studies found that the apoptosis of neurons is an important mechanism leading to cerebral ischemia injury.Its main mechanism is the cell apoptosis caused by two siganal pathways:PI3K/PDK/Akt and Raf/MEK/ERK which were regulated by INT-FAK.The large number of adjustable signal molecules which exist in apoptosis,it can be used as a potential target for the treatment of cerebral ischemic injury. With the intensive study on the relationship between neurons apoptosis and cerebral ischemia,anti-apoptotic therapies have been the valuable methods.

cerebral ischemia;apoptosis;PI3K/PDK/Akt signaling pathway;Raf/MEK/ERK signaling pathway

R743

A

2015-12-29

國家自然科學基金（81473567、81373702、81202632）；教育部博士點基金（20124323120003）；湖南省自然科學基金（13JJ3097）；湖南省教育廳科研項目（14B134）。

陳昱文，男，在讀碩士研究生，研究方向：中醫診斷學。

*周小青，男，博士，教授，博士研究生導師，E-mail：zxq5381@sohu.com。