呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測在慢性阻塞性肺疾病中的應用進展

各廷秋 張念志 王陶 張潤 黃鶴 田靜

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·綜 述·

呼出氣一氧化氮(FeNO)檢測在慢性阻塞性肺疾病中的應用進展

各廷秋1張念志2王陶1張潤1黃鶴1田靜1

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)，簡稱慢阻肺，是一種常見的以持續性氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病[1]?，F階段肺功能檢查仍是慢性阻塞性肺疾病的金標準[2]，然而僅僅通過肺功能和臨床癥狀指導治療和判斷預后是遠遠不夠的，且不能直接反映氣道炎癥水平，評價慢阻肺患者的氣道炎癥對病情判斷和控制有著極為重要的意義。目前檢測氣道炎癥指標的金標準為支氣管活檢及灌洗液的病理學檢測，但因其具有創傷性和費用高等缺點而限制其廣泛的應用[3]。呼吸道中NO是氣道炎癥主要指標之一[4]。呼出氣一氧化氮檢測為一項具有簡便、無創、安全、快速、精確、重復性好且具有輔助診斷、量化氣道炎癥等特點的新型氣道炎癥檢測手段，自從Gustafsson等1991年通過化學發光法發現以來[5]，近年來已廣泛用于支氣管哮喘的輔助診斷，然而FeNO測定在慢阻肺中的應用并不多見，且研究結果不一，現將近年來FeNO檢測在慢阻肺疾病中的應用進行綜述。

FeNO檢測在慢阻肺診斷中的應用

關于AECOPD及慢阻肺緩解期FeNO的測定對診斷及預后的價值尚存爭議，且穩定期爭議較大。大多數學者認為FeNO可以輔助慢阻肺的診斷，慢阻肺急性加重期時多由感染導致，感染時許多細胞受刺激后引起NO的合成增多，最終導致氣道炎癥，而慢阻肺緩解期時感染控制后NO合成減少[6]。王瓊等[7]選擇慢阻肺患者、哮喘患者各120例及健康者120例，均測定FeNO值。結果發現三組FeNO測定值分別為(25.8±15.6)ppb、(64.1±51.8)ppb、(18.8±7.3)ppb，慢阻肺患者和哮喘患者的FeNO值與健康者比較差異均有統計學意義(P<0.05)，且慢阻肺患者與哮喘患者比較差異亦有統計學意義(P<0.01)，提示(FeNO)檢測有助于氣道炎性疾病的診斷及動態監測。張樹榮等[8]分別測定42例老年ACOS患者、42例慢阻肺患者、35例哮喘患者、42例非呼吸系統疾病的老年患者的FeNO值，結果老年ACOS組FeNO值顯著高于非呼吸系統和慢阻肺組，顯著低于哮喘組，提示慢阻肺FeNO值和老年ACOS、哮喘均有明顯差異，可輔助診斷，且能很好的評估老年患者的氣道炎癥水平。周娟等[9]選取AECOPD患者、初診為支氣管哮喘患者及健康者各20例，觀察3組間FeNO值，結果AECOPD組FeNO值明顯升高，但較支氣管哮喘組低，提示FeNO值的測定對AECOPD與支氣管哮喘的區分有一定意義。張永紅等[10]通過研究318例門診慢性咳嗽患者，研究表明FeNO檢測是鑒別慢阻肺和支氣管哮喘的重要生物學標志。張彩霞等[11]選取慢阻肺患者、支氣管哮喘患者、健康者各60例，分別測定肺功能及FeNO值，結果發現FeNO檢測鑒別慢阻肺和支氣管哮喘與肺功能比較無統計學意義，但二者聯合可提高診斷敏感度。但是，也有部分學者認為FeNO檢測對診斷慢阻肺無顯著價值，周麗娜等[12]對56例慢阻肺患者和40例健康者進行FeNO檢測，結果發現慢阻肺組FeNO值(17.42±5.04)ppb，健康組FeNO值(14.35±6.25)ppb，兩組差異無統計學意義，提示FeNO檢測在慢阻肺的臨床應用中價值有限。Lehouck A等[13]選取28例健康非吸煙者，39例健康吸煙者，29例慢阻肺吸煙者，55例慢阻肺非吸煙者共150例，檢測不同流速FeNO(50，100和200毫升/秒)，結果發現和不同流速和單一流速FeNO檢測相似，對慢阻肺的診斷并無貢獻。綜上可知FeNO檢測可以輔助診斷慢阻肺，尤其是對慢阻肺、Asthma、ACOS的鑒別診斷具有重要意義，原因是目前FeNO為評價氣道炎癥的理想指標，而慢性氣道炎癥是慢阻肺、Asthma、ACOS的主要表現之一，慢阻肺和Asthma的主要效應細胞不同，前者主要為中性粒細胞，后者主要為嗜酸粒細胞，而FeNO與嗜酸性粒細胞浸潤關系更為密切，所以FeNO檢測對鑒別三者具有重要意義。

FeNO檢測指導慢阻肺治療中糖皮質激素的應用

FeNO檢測可以評價氣道炎癥，慢阻肺長期具有慢性氣道炎癥，激素具有強大的抗炎效果，因此FeNO檢測對指導慢阻肺糖皮質激素的治療具有一定的意義。王恩允等[14]選取36例初治慢阻肺(急性加重期、緩解期各18例)，健康對照41例，分別進行FeNO檢測，慢阻肺組吸入糖皮質激素有效治療后復測FeNO，結果慢阻肺急性加重期組FeNO(26.81±16.42) ppb，慢阻肺穩定期組FeNO(21.32±11.73) ppb，治療前慢阻肺組均高于健康對照組，慢阻肺急性加重期組治療前和治療后FENO均高于慢阻肺穩定期組，提示FeNO可以評估慢阻肺的氣道炎癥情況和指導吸入糖皮質激素的治療。張樹榮等[8]以27 ppb為“切點”將76例老年AECOPD患者分為高低FeNO組，低FeNO組不用激素，高FeNO組加用糖皮質激素，結果兩組療效差異無統計學意義，提示測定FeNO可以指導老年AECOPD患者糖皮質激素的使用，部分FeNO值較低者可不用糖皮質激素。Donohue JF[15]通過檢測200例慢阻肺患者，發現FeNO值處于中間水平和高水平的大部分為慢性阻塞性肺疾病合并支氣管哮喘患者 (中間水平11.5%，高水平6.6%)，慢阻肺合并肺氣腫FeNO值相對較低(中間水平8.5%，高水平0%)，提示FeNO檢測可用于測定患者的氣道炎癥，指導吸入糖皮質激素應用及有益于治療，對慢阻肺患者管理的具有重要意義。朱敏等[16]通過對31例戒煙的重度慢阻肺患者進行FeNO及肺功能檢測，結果發現對吸入糖皮質激素(ICS)有反應者(FEV1增加值≥200ml)比對激素無反應者FeNO值明顯增高，提示FeNO檢測是重度慢阻肺已戒煙者預測吸入糖皮質激素的療效的良好指標。Antus B等[17]測定58例AECOPD患者FeNO值，以27ppb為“切點”將患者分為高低FeNO組，經糖皮質激素和支氣管舒張劑治療后測定FeNO值顯著下降，而且FeNO值與住院時間呈負相關，提示FeNO值可指導糖皮質激素的治療，可以預測AECOPD治療的整體反應。劉紅艷等[4]分別測定健康對照組、AECOPD組各25例，治療前后分別檢測FeNO，結果發現治療后AECOPD組與健康對照組FeNO值無明顯差異，但AECOPD組FeNO值較治療前顯著降低，提示測定FeNO值可以預測患者抗炎治療的療效。

慢阻肺患者FeNO水平與肺功能關系

FeNO水平與肺功能的相關性仍存在爭議，大多數學者研究表明慢阻肺患者FeNO水平與肺功能并無明顯關聯性，劉紅艷等[4]發現AECOPD患者治療前后的FeNO值與肺功能FEV1、FEV1%數值均無明顯相關性(P>0.05)。夏清等[3]通過對25例AECOPD患者、13例慢阻肺穩定期患者和26例正常者進行比較，測定FeNO、肺功能，結果發現慢阻肺患者的FeNO值與第一秒用力呼氣容積(FEV1)和一秒率無明顯相關性，提示慢阻肺的FeNO檢測與FEV1和一秒率水平無關。Antus B等[17]測定58例AECOPD患者入院和出院時FeNO值和肺功能，結果發現FeNO值和肺功能變量在入院、出院的絕對值之間無明顯相關。然而少數學者研究發現FeNO水平與肺功能具有一定的相關性，周童等[18]對38例AECOPD進行檢測治療前后的肺功能、FeNO，結果發現FVC、FVC/pre、FEV1、FEV1/pre均明顯升高，而FeNO水平明顯降低，治療后FEV1的改善值與治療前FeNO水平呈正相關。云俊杰等[19]對30例非吸煙AECOPD患者及8例健康老年人進行FeNO檢測、肺功能和CAT評分，結果發現治療前AECOPD組FeNO值、FEV1%與對照組比較(P<0.01)，而治療后(P>0.05)，提示FeNO檢測可鑒別慢阻肺活動與否及判斷臨床治療效果，AECOPD患者FeNO值與FEV1%水平呈負相關，而慢阻肺穩定期患者FeNO與FEV1%無顯著相關性。綜上可見慢阻肺患者FeNO水平與肺功能無明顯相關，可能有小部分關系性，有待探究，因而不能用FeNO檢測替代肺功能。

慢阻肺患者FeNO水平與病情嚴重程度關系

慢阻肺患者FeNO水平與嚴重程度關系尚存爭議，多數學者認為二者無明顯相關，Donohue J等[20]通過對191名年齡在40歲及以上的慢阻肺門診患者進行研究，測定其FeNO值并對慢阻肺進行分級，結構發現慢阻肺患者FeNO水平與嚴重程度分級無明顯相關。張樹榮等[21]選取76例老年AECOPD患者，測定FeNO，以27 ppb為“切點”值，分為高低FeNO組，并用mMRC問卷進行嚴重分級，結果發現AECOPD組高FeNO水平含有14例3級，31例4級，而低FeNO水平組含有12例3級，19例4級，兩組癥狀輕重差異無統計學意(P>0.05)，提示FeNO值不能作為評價老年AECOPD患者癥狀輕重的指標。Antus[22]通過對58例慢阻肺患者進行3年隨訪，根據急性加重期FeNO值(27 ppb為切點)分為高濃度和低濃度兩組，并對痰培養菌量及抗生素使用頻率進行分析，提示根據急性加重期FeNO值預測未來急性加重風險是不可靠的。但有少數學者研究發現慢阻肺患者FeNO水平與嚴重程度有一定關系，黃祥亞[23]測定50例不同程度的慢阻肺疾病患者FeNO值，結果發現氣道阻塞較重者FeNO值較低，阻塞輕者則FeNO值相對較高，但患者癥狀與FeNO值并無明顯關系(P>0.05)，提示中重度慢阻肺患者FeNO值較低，FeNO可評價患者臨床病情嚴重程度，但不能評價慢阻肺的臨床控制水平。

吸煙與慢阻肺患者FeNO水平的關系

吸煙是慢阻肺的重要危險因素，可導致氣管、支氣管以和肺組織的慢性炎癥及肺組織的損傷[24]。吸煙對慢阻肺患者FeNO影響也存在爭議，但大多數學者認為吸煙可降低慢阻肺患者FeNO水平，Beg MF[25]發現曾經有吸煙史慢阻肺患者的FeNO水平較當前吸煙的慢阻肺患者高，提示吸煙可以使慢阻肺患者FeNO水平降低。Kharitonov[26]、Persson[27]發現吸煙可以降低FeNO水平，并且與吸煙的程度相關。Lehouck[13]發現吸煙可降低健康者和慢阻肺患者FeNO水平，與性別、年齡、體重指數、GOLD分級和使用吸入糖皮質激素相比，當前吸煙是影響FeNO水平最有價值的變量。也有少數學者研究發現吸煙對慢阻肺患者FeNO水平無明顯影響，夏清等[3]將13例慢阻肺患者、24例疑似哮喘者、26例正常者分為吸煙組29例，非吸煙組34例，結果發現兩組FeNO差異無統計學意，不能證明吸煙可降低FeNO水平。周童等[18]檢測38例AECOPD患者FeNO水平，發現FeNO水平與吸煙狀態、有無維持吸入性激素的治療和治療前CRP水平無關聯。

慢阻肺患者FeNO水平與分型的關系

也有學者研究慢阻肺患者FeNO水平與分型的關系，蔡曉婷[28]等通過檢測符合條件的126例穩定期慢阻肺患者FeNO水平，檢測其FeNO值、體重指數(BMI)、肺氣腫評分(Goddard評分)，結果發現可以通過BMI及Goddard進行分型，而不能通過FeNO分型。

FeNO檢測在慢阻肺患者中應用的局限性和缺陷性

現階段擁有FeNO檢測設備的醫療機構較少，尚未完全普及，影響FeNO檢測結果的因素較多，如飲食、吸煙、激素、身高、體重及檢測方法的準確性等，且病情較重的病人很難配合，許多臨床醫生缺乏行此檢測的意識，而又缺乏專業檢測醫師，致其應用具有一定的局限性。目前多數研究表明FeNO檢測可以輔助慢阻肺診斷、判斷慢阻肺活動與否、指導糖皮質激素的應用等，但其仍具有一定的缺陷，如FeNO檢測只能輔助診斷慢阻肺，不能明確診斷，且在診斷方面缺少統一的量化標準，雖可判斷慢阻肺活動性，但病情較重時可因氣道狹窄導致檢測指標降低，檢測結果缺乏絕對性，且結果變異度較大，臨床醫生應將檢測結果與臨床表現相結合進行診治。

小結

慢阻肺發病率、死亡率較高，是一種以氣道炎癥為核心、多種危險因素組成的慢性疾病，急性加重期及合并并發癥均可影響病情嚴重程度及病程，目前臨床以動脈血氣分析和肺功能為主要檢測指標，但不能量化氣道炎癥，而FeNO檢測已廣泛運用于氣道炎癥的測定，具有簡、便、廉、驗等優點，因此FeNO檢測應用于慢阻肺具有重要意義。但現階段多數研究為臨床研究，缺乏動物實驗，樣本量較少，實驗設計缺乏科學性、合理性、嚴謹性，目前仍不能得出確切的結論，迫切需要FeNO檢測設備及方法的創新、多中心大樣本、多因素多方式、實驗設計縝密的綜合性研究，這樣FeNO檢測在慢阻肺的臨床應用中才可能會有確切的結論和更廣闊的前景，也可提高我國在此領域的臨床研究水平。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.01.043

國家自然科學基金資助項目(No 81473675);安徽省自然科學基金資助項目(No 2015zy0164);國家中醫藥管理局“十二五”重點學科(No ：2012-170)

1. 230038 安徽 合肥，安徽中醫藥大學 2. 230031 安徽 合肥，安徽中醫藥大學第一附屬醫院

2016-05-27]