肺部磨玻璃影的研究新進展

許舜 綜述 劉永靖 審校

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肺部磨玻璃影的研究新進展

許舜 綜述 劉永靖 審校

近年來，隨著低劑量螺旋CT的廣泛應用以及臨床診療水平的不斷進步，肺部磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO)的檢出率逐年提高。國內外研究表明GGO的病因復雜，病理類型多樣，部分學者認為其與早期肺腺癌關系緊密。因此對GGO的深入認識及合理診治已成為目前肺部疾病研究領域的熱點之一。目前臨床對于GGO的診斷主要依靠影像學檢查，關于其良惡性的定性診斷及評估仍較為困難?，F將今年來與其相關的研究綜述如下。

一、GGO的定義及病因

肺部磨玻璃影(ground-glass opacity, GGO)是指在高分辨率CT影像上表現為密度增加、呈局灶云霧狀密度陰影，陰影內支氣管和血管紋理可以顯示[1]。GGO常見病因包括肺部炎癥、肺內出血、肺內局限性纖維化、細支氣管肺泡癌(bronchioalveolar carcinoma, BAC)以及不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia, AAH)等[2-3]. GGO包括肺實質和肺間質成分的變化[4]。根據高分辨率上肺內磨玻璃影中實性成分的多少分為單純性磨玻璃影(pure ground-glass opacity, pGGO)和混合性磨玻璃影(mixed ground-glass opacity, mGGO)2類。

二、GGO的分子生物學標記物

GGO的發生及疾病進展過程中存在多種分子生物學指標的變化，并且部分指標對于不同病理類型的GGO有著一定的特異性及敏感性。故GGO的分子生物學研究對于其定性診斷及預后評估有著重要意義，近些年該領域的部分研究熱點如下。

1.表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因

EGFR基因是位于7號染色體上的EGF基因編碼的相對分子質量為170×103的一種跨膜蛋白受體。EGFR基因突變被認為是肺腺癌的早期事件。臨床常見的突變位點包括19、21外顯子位點。GGO患者外顯子21中L858R發生點突變被認為與肺腺癌密切相關[5]。Hsu等[6]研究表明EGFR基因的突變率隨著GGO實性成分的增加而逐漸升高。目前臨床上對于晚期非小細胞肺癌患者，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-tyrosinekinase inhibitors, EGFR-TKIs)的靶向治療已成為重要的治療方法。在GGO患者中檢測EGFR基因突變率對于評價其預后及疾病進展有作用意義。

2. ki67蛋白

ki67蛋白是一種與細胞周期相關的增殖細胞核抗原，其表達范圍覆蓋除G0期以外的各增殖周期細胞。ki67蛋白是目前多種腫瘤研究領域的熱門指標，其在肺癌、乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤中的表達對于疾病的診治及預后評估有著重要意義。有研究表明， ki67在不同病理類型的GGO患者中表達量有著顯著差異，并且在肺癌的演進過程中逐漸增高[7]。Chen C等[8]發現ki67表達檢測聯合影像CT值對于肺腺癌的分類有著很大幫助。因此對GGO患者ki67蛋白的檢測對于判斷其良惡性及病程進展有一定意義。

3. CYFRA21-1蛋白

CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，目前廣泛用作腫瘤標志物測定，對肺癌的診斷有較大意義。根據其分子質量和雙向電泳等電點的不同 , 可以分為兩個亞群 : Ⅰ 類( 酸性蛋白)、 Ⅱ類( 堿性蛋白)[9]。 細胞角蛋白 19 是一相對分子 質量約40 000的 Ⅰ類角蛋白 。在正常狀態下它以寡聚物形式存在、并且含量低，當上皮細胞惡變時，蛋白酶被激活，細胞角質蛋白19降解加速，大量CYFRA21-1釋放入組織或血液循環。Kim等[10]通過對42例行CT引導下肺穿刺活檢(NAB)的GGO患者的研究表明，檢測CYFRA21-1濃度的變化能夠提高對于良、惡性GGO的診斷準確率。

三、GGO的病理學基礎

由于肺部磨玻璃影是一種特征性但非特異性的征象，因此它可以表現為多種病理類型。病理學研究表明，肺部磨玻璃影樣變的肺泡腔內可見滲出液的聚集，并有少量淋巴細胞、中性粒細胞、巨噬細胞及不定形物質等，并伴有肺泡壁不同程度的增厚或纖維化改變。當病理組織沿肺泡壁生長，而無肺泡塌陷時，在CT上表現為pGGO；當病理組織增多并呈伏壁生長、肺泡壁塌陷，成纖維細胞增生并呈網狀結構斷裂時，則表現為mGGO。

四、GGO的鑒別診斷

如前所述，GGO是一種非特異性的影像學表現，鑒別診斷主要是區分病灶的良惡性。結合目前研究進展，主要從以下幾個方面進行鑒別診斷： ①病灶內實性成分的比例：惡性GGO病灶內部不均質實性成分的比例大于良性病灶。Heo等[11]的研究表明病理提示為惡性GGO的病例中pGGO惡性疾病的構成比(74%)明顯低于mGGO(97%)。GGO病灶內實性成分的增加或者由pGGO進展為mGGO多提示惡性病變。② 病灶的大?。焊鶕?014年美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)發布的肺癌篩查指南，大于5 mm的mGGO及大于10 mm的pGGO提示為惡性。Nakata等[12]的研究表明肺癌的平均直徑大部分大于良性病變。③ 吸煙史：吸煙病史時間越長，吸煙量越大其惡性可能性越大。Kobayashi[13]等研究表明吸煙史是GGO進展的獨立危險因素。④ 體積倍增時間(volume-doubling time, VDT):有助于客觀評價GGO病灶的增長趨勢，惡性GGO的體積倍增時間明顯短于良性GGO。Hasegawa等[14]基于二維計算方法分析19例pGGO和19例mGGO的DT，結果分別為(813±375)d和(457±260)d。⑤ 分葉征和毛刺征：分葉征及毛刺征是指病灶在胸部CT上邊緣不規整，呈分葉狀或毛刺狀，多見于惡性腫瘤。毛刺多見于細支氣管肺泡癌和腺癌，Fan[15]等分析82例fGGO影像學特點發現，分葉征及毛刺征在惡性病灶中所占的比例為83.6%和34.4%，顯著高于類型病變。⑥支氣管充氣征和胸膜凹陷征：是指胸部CT上的表現，大量臨床實踐表明，腫瘤性的病灶中支氣管充氣征、胸膜凹陷征出現率明顯高于良性病灶。近年來，隨著正電子發射斷層掃描(PET/CT)技術的快速發展，對于GGO的良惡性鑒別診斷有著很大幫助，PET/CT不但可以利用高分辨率CT，精確顯示病變的形態學以及解剖學改變，而且可以顯示出腫瘤的代謝特征，有助于提高GGO的良惡性診斷率[16]。

五、GGO的明確診斷

獲取GGO病變處肺組織進行病理學檢查是確診GGO性質的金標準[17]。獲取病灶組織的主要方法包括開胸手術、胸腔鏡手術、纖維支氣管鏡檢活檢、經氣道超聲引導下(EBUS)穿刺活檢和CT引導下經皮細針穿刺活檢術(NAB)。由于GGO病灶大小及深度不一，據Hur等[18]的研究表明隨著病灶直徑的增大，經皮細針穿刺活檢術診斷的敏感性隨之增加。NAB術也是目前明確診斷GGO的有效方法。胸腔鏡手術可確診并治療GGO，目前可疑為惡性病灶的GGO病例在隨訪4個月后行胸腔鏡下肺楔形或肺段切除術，術中診斷率達98%[19]，并且相對于傳統開胸手術，胸腔鏡手術具有微創、易愈合的優越性。受病灶位置的影響，目前纖維支氣管鏡活檢確診GGO性質的相關報道較少，無法明確其實際臨床意義，Kunimasa 等[20]的研究表明通過EBUS聯合纖維支氣管鏡檢活檢能有效提高對于直徑小于2.55 mm的GGO病灶的診斷率。

六、GGO的處理原則

對于單純型GGO(pGGO)的處理比較復雜，目前普遍認為應給予正規抗炎治療，并觀察隨訪3-6個月。Masafumi 等[21]通過對89例pGGO病例的回顧性研究研究顯示，對于隨訪出現病灶體積明顯增大、密度增高的病例是需進行干預治療的重要指針。對于混合性GGO(mGGO)，出現支氣管充氣征、胸膜凹陷征或分葉征等典型惡性征象時，應及時手術治療。對于隨訪6個月以上，不能除外AAH或肺惡性腫瘤的病例應及時明確病理診斷。

七、GGO的外科治療

1. GGO的定位

GGO的病灶準確定位較困難，目前定位方法包括有創和無創兩類。有創定位主要包括：①經皮肺穿刺Hook-wire定位， 這種方法是目前應用最為普及的定位方法,通過經皮肺穿刺置入帶勾金屬絲實現術前定位。定位失敗的主要原因是金屬絲的脫落或者移位，并且存在血胸、氣胸甚至氣體栓塞的并發癥風險[22]。②微彈簧圈定位，微彈簧圈是血管介入外科常規用于血管栓塞的鉑金屬絲，能夠直接置于病灶內，目前應用較多的是將微彈簧圈留置于肺內而尾端則留置于臟層胸膜外，從而可以在術中直接看到定位位置，而且由于針道的堵塞可以降低出血和氣胸發生率[23]。定位失敗的原因主要是因為微彈簧圈移位或脫落。③經皮肺穿刺注射造影劑，此類方法主要是通過影像學輔助下將造影劑直接注射入病灶，術中通過透視確定病灶位置，缺點是術中需要在透視下完成，增加了手術時間和患者接受的輻射量。④經皮肺穿刺注射醫用生物膠定位，目前研究表明生物膠較為安全有效，且不易隨時間彌散，定位較為準確?；颊咝写┐潭ㄎ缓笞钪饕牟贿m是出現刺激性咳嗽，何鋒等[24]研究表明在行穿刺前給予2%利多卡因溶液霧化吸入可以明顯減少穿刺后的刺激性咳嗽。目前無創的GGO病灶定位主要包括：①術中直接用手觸摸，但應用有限，若病灶實性成分較少且位置較深常難以觸及。②術中超聲應用，是指患者全身麻醉后實行單肺通氣，當肺完全塌陷后首先根據術前的CT影像將超聲探針置于結節可能的位置，利用超聲圖像識別結節的位置、大小、回聲水平最后指導手術，由于部分病人難以耐受單肺通氣，且此項操作需要麻醉醫師及超聲醫師的默契配合，目前臨床應用較少。

2. 手術方式的選擇

對于GGO的外科手術方式的選擇目前尚無定論，臨床實踐中通常首選微創手術，術前先進行病灶定位，再行胸腔鏡探查。對于術前已經明確病理類型的，若為良性病變，則行病灶局部切除或楔形切除即可，若病理提示為惡性病變則多行肺葉切除加根治性淋巴結清掃[25]；對于術前無法明確病理類型的，術中通過切除已經定位的病灶行術中快速病理明確診斷，若為良性病變，完整切除病灶即可，若病理提示為惡性病變則行肺葉切除合并淋巴結清掃。具體的患者需要根據其一般情況等綜合考慮其手術方式的選擇及病灶切除范圍。

八、GGO的預后

影響GGO的主要預后因素包括：①患者的性別，通常女性是GGO的不良預后因素，原因可能與惡性GGO通常進展為細支氣管肺泡癌或者腺癌，而此兩種病變均高發于女性[26-27]。②肺癌相關的家族史，此類患者具有一定的肺癌易感性，包括遺傳易感性、肺癌相關基因易感性，此類病人GGO惡性率更高，預后不良的可能性大。③組織學類型，GGO表面有粘蛋白樣分子表達的分型預后比無粘蛋白分型差，黏液樣細支氣管肺泡癌在CT上趨向于實性結節或半實性結節影，而無黏液樣細支氣管肺泡癌通常表現為單純型GGO[1]。④分子生物學特性，如前所述，與GGO相關的特定分子標志物變化對于其預后評估有著重要意義，研究表明包括P53基因的突變、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因突變以及CYFRA21-1蛋白濃度的變化都可能是GGO預后不良的重要指標，目前此類研究尚缺少多中心的大樣本前瞻性研究。

綜上所述，GGO的早期診斷及治療尤為重要。目前關于GGO的診斷已經有了很大的進步，包括較為前沿的GGO的分子生物學研究，以及臨床上積極開展的各類有創及無創的診斷方法；在GGO的治療上，也更加的趨向于精準化、個體化治療。未來隨著多學科聯合診療模式的開展以及對于疾病更深入的研究，關于GGO的認識以及診療水平也將進一步提高。

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2016-07-26]