神經肽類物質與哮喘、慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進展

黃潔 馮恩志 楊生岳

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神經肽類物質與哮喘、慢性阻塞性肺疾病氣道炎癥的研究進展

黃潔 馮恩志 楊生岳

氣道非腎上腺素能非膽堿能(non-adrenergic non-cholinergic，NANC)感覺神經可分泌釋放重要的神經遞質-神經肽，也有部分神經肽由肺神經內分泌細胞(pulmonary neuroendocrine cells，PNECs)所分泌。NANC神經的興奮性神經(e-NANC)受到各種因素刺激后可釋放P物質(substance P，SP)、神經激肽(neurokinin，NK)和降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)等具有收縮氣道平滑肌作用的神經遞質，而NANC神經的抑制性神經(i-NANC)受到刺激時可釋放血管活性腸肽(asoactive intestinal peptide，VIP)、一氧化氮(nitrogen monoxidum，NO)等具有舒張氣道平滑肌作用的神經遞質。目前認為，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)和支氣管哮喘(哮喘)同屬多種因素共同參與而導致的慢性氣道炎癥性疾病，其發生機制極為復雜。目前對神經肽與慢阻肺和哮喘氣道炎癥關系的研究報道越來越多。本文對其研究進展作一綜述。

一、 i-NANC神經遞質與氣道炎癥

VIP是由肺內i-NANC神經釋放的主要神經遞質。VIP與其特異性VIP受體結合后激活靶細胞的第二信使，從而介導產生舒張平滑肌等生物學效應。VIP具有強大的舒張氣道平滑肌功效和對抗能引起氣道平滑肌收縮作用的組織胺、前列腺素F2α、白三烯D4和內皮素等。此外，它還具有抗炎、舒血管和調節黏液分泌作用，同時能抑制T淋巴細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞和血小板釋放細胞因子[1-3]。VIP能有效地抑制慢阻肺患者單個核細胞腫瘤壞死因子-α和白介素-8的分泌，并存在一定的量效關系[3]。目前已有研究證實，哮喘發作期患者和慢阻肺急性加重期患者血液中VIP均明顯降低，慢阻肺急性加重期明顯低于穩定期，穩定期又明顯低于健康人[4-5]。慢阻肺和哮喘患者血液中VIP明顯降低的機制可能是由于其氣道的炎癥而破壞了NANC神經，使VIP的合成、分泌與釋放減少，同時也可能因激活了肥大細胞，促使類胰蛋白酶和糜蛋白酶釋放增加，從而加速VIP的酵解[5]。研究證實，VIP治療哮喘和慢阻肺氣道炎癥有明顯效果，但外源性VIP進入機體后的半衰期極短，僅為數分鐘，使臨床應用受到了極大限制。因此，探討尋找長效VIP類似物或有效的給藥途徑、方式可能是治療哮喘和慢阻肺慢性氣道炎癥的新型而有效的方法。

二、e-NANC神經遞質與氣道炎癥

1. SP神經遞質

該神經遞質是e-NANC神經釋放的一種重要的神經介質，屬于速激肽類。SP不僅可強烈收縮氣道平滑肌，促進血漿滲漏和黏液分泌，趨化單核細胞、嗜酸性粒細胞，促使肥大細胞、嗜酸性粒細胞脫顆粒等作用，而且還有增強白三烯的作用。哮喘發作期患者誘導痰中SP水平明顯升高，且其含量隨著病情嚴重程度的加重而升高?？人宰儺愋韵?cough variant asthma,CVA)患者誘導痰的SP和嗜酸性粒細胞水平均明顯升高，且SP水平與嗜酸性粒細胞百分比正相關，與PD20 FEV1負相關。說明SP可直接反映CVA患 者慢性氣道炎癥的程度，同時也可間接反映CVA患者的氣道高反應性[6]。 慢阻肺患者血漿SP水平明顯高于健康人，且急性加重期高于穩定期。其機制可能是，哮喘和慢阻肺患者的氣道上皮遭受了氣道炎癥的破壞而不完整，多種炎癥介質作用于裸露的感覺神經末梢，通過軸突反射使SP釋放增加，反過來又加重了氣道炎癥反應，從而參與了氣道炎癥和氣道高反應性的形成[7]。糖皮質激素能明顯降低CVA患者誘導痰中的SP水平，提高PD20FEV1，降低氣道高反應性。表明，糖皮質激素可抑制氣道炎癥反應和降低炎癥介質的釋放，同時通過增加上皮細胞膜中內肽酶的活性，使SP的降解加速而抑制了神經源性氣道炎癥。

2.CGRP神經遞質

CGRP分為α和β兩型，兩型的生物學效應基本相似。CGRP通過與其特異性受體結合而發揮生物學效應。CGRP具有收縮氣道平滑肌、舒張血管和誘導氣道上皮分化等作用。有研究證明，由內皮素轉換酶-1(endothelin converting enzyme-1,ECE-1)介導產生的CGRP降解能促使氣道炎癥浸潤，導致肺部纖維化的形成[8]。這種降解產物能促進嗜酸性粒細胞浸潤，刺激肥大細胞脫顆粒并釋放多種血管活性物質，增加血管的通透性和氣道炎癥。CGRP能促進T細胞與纖維連接蛋白黏附，使其向炎癥部位遷移和浸潤，加重肺微血管通透性和氧化/抗氧化失衡，導致肺損傷[9]。CGRP還可通過cAMP/PKA信號途徑，參與I型超敏反應，引起氣道炎癥而導致哮喘發病[10]。哮喘發作期血漿CGRP水平較其緩解期和健康人明顯升高，且其含量升高程度與哮喘病情嚴重程度呈正相關[11]。在CGRP基因敲除的哮喘小鼠模型實驗中，發現用抗原誘導的氣道炎癥較CGRP野生型小鼠明顯降低。說明CGRP在哮喘發病中起著重要作用，它參與了哮喘氣道炎癥的形成。CGRP還能影響肺內神經元樹突狀細胞的信號，使氣道免疫調節機制發生改變，導致氣道變應性炎癥[12]。

目前已有研究證實，CGRP有強烈舒張肺血管，增加肺血容量的作用[8，13]。它是通過增加肺內氣道血流量，使神經源性炎癥介質如SP等作用放大，促進微靜脈血漿的滲出，導致氣道炎癥和氣道高反應性。在CGRP的刺激和誘導下，可使氣道分泌細胞尤其是杯狀細胞分泌的黏液量隨著腺體血流量的增加而增加[14]。CGRP能激活CGRP受體而刺激血管，引發內皮細胞增殖，且細胞增殖隨著氣道內皮細胞CGRP免疫反應的增強而增加，對氣道平滑肌的收縮作用也隨之增強。由此可見，哮喘的氣道炎癥又可增強CGRP對氣道的收縮效應，造成氣道高反應性[15]。CGRP及其受體的過度表達，可加重氣道平滑肌的收縮、增加血管通透性、黏液分泌量及氣道周圍膠原蛋白沉積而導致氣道重塑。

在人類和動物臨床試驗中，證實CGRP拮抗劑具有抑制氣道炎癥的效果。CGRP受體拮抗劑CGRP(8-37)能減輕CGRP對氣道上皮細胞的刺激作用，減輕變應性氣道炎癥，降低氣道高反應性，改善氣道結構的重塑，緩解哮喘癥狀[16-17]。糖皮質激素可明顯降低哮喘大鼠肺組織內CGRP和腦源性神經生長因子的表達，提示其治療哮喘的機制可能與抑制兩者的表達有關[18]。

3.NK神經遞質

NK具有快速收縮氣道平滑肌的作用，也屬速激肽。速激肽具有促使氣道平滑肌收縮、微血管滲出、黏液分泌增加和炎癥介質釋放等作用，從而參與哮喘的病理生理過程[19]。哮喘發作期患者肺泡灌洗液中NK1受體的mPNA表達明顯增強[20]。哮喘模型小鼠肺組織內NKA含量也明顯升高[21]。說明NK參與了哮喘的氣道炎癥和病理生理學改變。NK拮抗劑在動物實驗性治療方面初步顯示出一定效果。采用NK1受體拮抗劑治療哮喘模型小鼠后，支氣管肺泡灌洗液中炎癥細胞明顯減少，氣道反應性也隨之明顯降低。我國傳統醫學中藥組方能明顯降低咳嗽變異性哮喘患者血中和哮喘模型小鼠肺組織內的NK含量[22]，初步顯現出具有一定治療作用的苗頭，但尚需進一步研究挖掘。

三、PNECs與氣道炎癥

PNECs是人類和動物氣道上皮內的一種噬銀性細胞，細胞內含有多種活性胺和肽類。PNECs由單個肺神經內分泌細胞(neuroepithelial endocrinecell,NEC)和神經上皮小體(neuroepithelial bodies,NEB)組成。這兩種細胞均具有分泌相同的活性胺和神經肽類物質功能。然而PNECs在肺內的真正作用機制尚不完全了解。目前公認其主要的功能有以下幾點：①具有呼吸化學感受器樣功能，感受低氧的刺激后，經傳入神經沖動并與頸動脈體化學感受器的協同作用，從而發揮調節呼吸運動和其它肺功能；②促進肺的發育和氣道上皮細胞的分化；③通過神經纖維末梢及分泌的肽類物質調節鄰近氣道平滑肌的反應[23]。各種肺損傷和慢性氣道炎癥均伴有PNECs增生甚至肥大[24]。Joad JP等[25]在動物實驗中研究發現，致敏的豚鼠氣道壁上不僅PNECs的數目明顯增多，而且氣道周圍PNECs的數量多少與氣道高反應性密切相關，提示PNECs在氣道高反應性的發生發展過程中起著重要作用。哮喘大鼠PNECs分布和密度異常，其異?？赡苁窃斐缮窠涬暮孔兓闹苯釉?。由于神經內分泌的調節失去平衡，從而促進了哮喘氣道炎癥的持續發展。

總結與展望

肺的感覺神經系統和神經內分泌細胞在氣道炎癥的發病機制中具有很重要的作用，它們可能是通過神經肽及其受體形成互相聯系的橋梁及傳遞通道，進而形成神經-內分泌網絡，發揮調節氣道炎癥和氣道高反應性。但它們如何調節呼吸及肺的自身穩定、各種神經肽類物質之間有無相互聯系、相互作用及相互影響、神經肽與其受體又如何聯系、它們是通過何種機制來共同參與氣道炎癥和氣道高反應性等，這些都不清楚，也是未來研究的方向。近年來，雖然在神經肽受體拮抗劑研究方面取得了一些進展，但其有效性、安全性及其作用的持久性等均存在許多問題。相信隨著分子生物學技術的不斷發展，神經肽與氣道炎癥發生機制的研究越來越深入，神經肽受體拮抗劑及其它抗氣道炎癥的新藥也會取得突破性進展。

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楊生岳，E-mail：ysyday@163.com

2016-04-12]