4代甘草酸制劑對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性影響的比較

(1.河北大學 化學與環境科學學院，河北 保定 071002；2.河北大學 藥學院 河北省藥物質量分析控制重點實驗室，

河北 保定 071002；3.河北大學 醫學綜合實驗中心，河北 保定 071000)

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4代甘草酸制劑對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性影響的比較

趙燕燕1,2,王靜1,劉麗艷3,谷聰玲2

(1.河北大學 化學與環境科學學院，河北 保定 071002；2.河北大學 藥學院 河北省藥物質量分析控制重點實驗室，

河北 保定 071002；3.河北大學 醫學綜合實驗中心，河北 保定 071000)

對國內外上市的4代甘草酸制劑對肝微粒體CYP3A酶活性的影響進行分析與比較.將CYP3A酶的特異性探針睪酮和不同濃度的甘草酸制劑加入體外大鼠肝微粒體孵育體系，用高效液相色譜法測定睪酮的羥基化代謝產物6β-羥基睪酮的含量，評價甘草酸制劑對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響.結果顯示，所采用的方法符合生物樣品檢測標準；上市4代甘草酸制劑對CYP3A酶表現出誘導或抑制作用，第1、2代甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響以誘導作用為主，第3、4代甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響以抑制作用為主.每種甘草酸制劑對CYP3A酶活性強度的影響與給藥濃度有關，結果有顯著性差異.聯合用藥時應考慮不同甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響，研究結果為臨床合用藥物相互作用的研究以及劑量的調整提供依據.

4代甘草酸制劑；高效液相色譜法；CYP3A酶；相對活性；比較分析

臨床中藥物間的相互作用常是由于多種藥物同時給藥而導致的[1]，而影響藥物間相互作用的主要因素是合用藥物對肝微粒體CYP3A[2]酶活性的影響不同.藥物在肝臟中進行生物轉化依賴于肝微粒體中的多種酶系，其中CYP3A酶是肝微粒體中最重要的成分.某些藥物可以誘導或者抑制CYP3A酶的活性[3-4]，CYP3A酶活性的變化會影響藥物對人體的作用強度、毒性、藥物的代謝速度以及耐藥性[5]的產生.臨床中多種藥物合用時，其中誘導或者抑制[6-7]CYP3A酶活性的藥物可以影響藥物自身以及其他合并使用的藥物在體內的代謝，進而影響藥物療效[8-9].因此，考察藥物對CYP3A酶活性的影響對預測藥物與藥物間相互作用有著非常重要的意義[10-11].

在臨床用藥中，甘草酸制劑常與抗癌藥、抗結核藥、抗甲狀腺藥物等合用，減少后者對肝臟的損傷，起到保肝作用.目前，對甘草酸制劑的研究多集中于臨床療效的觀察與統計，其對CYP3A酶活性影響的研究尚未見到.上市甘草酸制劑種類繁多，主要成分為18α-GL[12]和18β-GL[13-14]的混合物，課題組前期考察了國內外上市的4代甘草酸制劑的主成分異構體及其有關物質的含量差異與變化趨勢[15]，對18α-GL、18β-GL單體和不同配比對CYP3A酶活性影響進行了研究[16].本文將大鼠肝微粒體作為研究對象[17]，以CYP3A酶為切入點，采用HPLC技術，對大鼠肝微粒體中的探針藥物睪酮及其代謝產物6β-羥基睪酮進行準確定量分析，通過二者量的變化，考察甘草制劑對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響.通過對國內外上市的4代甘草酸制劑對肝微粒體CYP3A酶活性的影響進行比較與分析，為臨床合用藥物相互作用的研究以及劑量的調整提供依據.

1 實驗部分

1.1 動物、試劑與儀器

雄性Wistar大鼠，體重約為200 g，由河北省實驗動物中心提供，合格證號SCXK(冀)2013-1-003.

睪酮(德國Dr.Ehrenstorfer公司，生產批號：10519)，6β-羥基睪酮(Cerilliant公司，生產批號：FN04141413，質量濃度100 μg/mL).還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)、BCA蛋白試劑盒(索萊寶科技有限公司).色譜純甲醇、乙腈(科密歐化學試劑有限公司).磷酸氫二鈉為分析純.

第1代：甘草甜素片(75 mg/片)；第2代：國產復方甘草酸苷片(35 mg/片)，進口復方甘草酸苷片(35 mg/片)，國產復方甘草酸苷注射液(53 mg/支)，進口復方甘草酸苷注射液(53 mg/支)，國產注射用復方甘草單銨S(40 mg/支)，國產復方甘草酸苷膠囊(35 mg/粒)；第3代：國產甘草酸二胺注射液(50 mg/支)，國產甘草酸二胺腸溶膠囊(50 mg/粒)；第4代：國產異甘草酸鎂注射液(50 mg/支).

液相色譜系統(包括LC-20ATVP輸液泵、LabSolutions工作站、SPD-20Avp紫外-可見檢測器，日本島津公司)；臺式勻漿機(瑞士Kinematica公司，型號：PT2100)；酸度計(梅特勒-托利多公司，型號：DELTA-320)；全自動酶標儀(美國BIO-TEK公司，型號：ELx800)；高速離心機(上海知信實驗儀器技術有限公司，型號：H2518D)；超純水機(成都浩康科技有限公司)；十萬分之一電子分析天平(日本島津公司，型號：AUW120D)；固相萃取儀(天津奧特賽恩斯儀器有限公司，型號：ASE-16)；固相萃取小柱(天津博納艾杰爾科技有限公司，型號：Cleanert ODS C18)；水浴恒溫振蕩器(蘇州培英實驗設備有限公司，型號：SHZ-88A).

1.2 色譜條件

色譜柱：Durashell C18(250 mm×4.6 mm,5 μm)；流動相：10 mmol/L Na2HPO4水溶液-乙腈-甲醇(體積比為58∶32∶10)；流速1 mL/min；柱溫30 ℃；檢測波長245 nm；進樣量10 μL.

1.3 溶液配制

精密稱取一定量的睪酮標準品，放入容量瓶中，用甲醇超聲溶解后加入適量甲醇定容，使其成為質量濃度為1 mg/mL的標準品儲備液，于4 ℃保存備用.精密量取一定量睪酮標準品儲備液，放入容量瓶中，加入適量甲醇定容，配制成200 μg/mL的標準品溶液，于4 ℃保存備用.6β-羥基睪酮標準品質量濃度為100 μg/mL，于-20 ℃保存備用.

1.4 樣品處理

將片劑去糖衣研細，將膠囊中的內容物取出.準確秤取一定量的粉針劑、膠囊劑、片劑，分別放入容量瓶中，加入甲醇超聲15 min，使藥物溶解，冷卻后加入甲醇定容，使其成為質量濃度為1 mg/mL的供試品儲備液，于4 ℃保存備用.準確量取一定量的注射液、供試品儲備液，分別于容量瓶中，加入適量甲醇定容，使其成為500 μg/mL供試品溶液，將供試品溶液放入4 ℃冰箱中儲存備用.

大鼠肝微粒體制備：取大鼠肝臟，用生理鹽水洗去血水，濾紙吸干水分.稱重后迅速在冰上剪碎，按照質量比1∶4加入濃度為0.25 mol/L的蔗糖溶液，冰浴勻漿，于10 240 r/min離心15 min.取上清液，按照體積比1∶10加入濃度為88 mmol/L CaCl2溶液,置冰浴中輕攪混勻，于15 110 r/min離心15 min.取沉淀，按照體積比1∶2加入Tris-HCL重懸，定量分裝到凍存管中，于-70 ℃保存，備用.制得的肝微粒體按照BCA蛋白試劑盒使用說明書測定蛋白濃度.

樣品預處理：精密量取大鼠肝微粒體蛋白(1 mg/mL)，加入睪酮標準品、不同質量濃度的藥物、pH=7.4的磷酸緩沖溶液，放入水浴恒溫振蕩器中預溫孵5 min后，加入還原型輔酶Ⅱ啟動反應，繼續溫孵30 min，于-20 ℃冷凍2 h終止反應.將已終止反應的溫孵樣品37 ℃解凍，于15 110 r/min離心10 min，取上清液過已活化好的固相萃取小柱，甲醇洗脫，將洗脫液用N2吹干后加入流動相復溶，渦旋混勻，0.45 μm濾膜過濾，按照“1.2”項下色譜條件上機分析.

1.5 睪酮米氏常數Km的測定

將質量濃度為10、20、40、80、160、200 μg/mL的睪酮分別加入溫孵體系中，按照“1.4”項下進行樣品處理，按照“1.2”項下色譜條件上機檢測，測定睪酮的剩余量.Lineweaver-Burk方程為1/V=(Km/Vmax) ×1/[S]+1/Vmax.[S]為睪酮濃度，V為反應速率.以1/[S](X,mL/μg)為橫坐標，以1/V(Y,(min·mg)/μg)為縱坐標作圖，得到線性回歸方程Y=53.71X+0.297(R=0.995 4)，酶催化最大反應速率Vmax=3.367 μg/(min·mg)，米氏常數Km=180.84 μg/mL.代謝清除率為0.019 mL/(min·mg).

2 方法與結果

2.1 專屬性實驗

精密量取一定量的6β-羥基睪酮和睪酮混合標準品溶液，空白肝微粒體樣品、肝微粒體溫孵睪酮樣品、肝微粒體溫孵睪酮加入混合標準品溶液樣品、肝微粒體溫孵睪酮加輔料樣品和肝微粒體溫孵睪酮加供試品樣品溶液.按照“1.2”項下色譜條件上機檢測，見圖1.結果表明，在“1.2”項色譜條件下，6β-羥基睪酮和睪酮峰形及與其他代謝產物峰的色譜峰分離情況良好，說明本文采用的HPLC法專屬性良好.

2.2 方法學考察

精密量取一定量6β-羥基睪酮和睪酮標準品，分別加入適量甲醇逐級稀釋，使其成為一系列質量濃度不同的溶液，分別量取上述溶液50 μL加入到10 mL離心管中，按照“1.4”項下方法進行樣品處理，按照“1.2”項下色譜條件進行上機檢測.以睪酮、6β-羥基睪酮溶液質量濃度為X軸，以峰面積為Y軸，進行線性回歸，得到睪酮標準曲線為Y=38 433X-6 417.6，R2=0.999 4；6β-羥基睪酮標準曲線為Y=28 782X+1 629，R2=0.999 2.以信噪比為3∶1的質量濃度確定睪酮與6β-羥基睪酮的檢出限分別為0.036 、0.004 5 mg/L.以信噪比為10∶1的質量濃度確定睪酮與6β-羥基睪酮的定量限分別為0.121、0.015 mg/L.

a.混合標準品;b.肝微粒體;c.肝微粒體溫孵睪酮;d.肝微粒體溫孵睪酮加混合標準品;e.肝微粒體溫孵睪酮加輔料; f.肝微粒體溫孵睪酮加供試品.1. 6β-羥基睪酮;2.睪酮.

精密量取低、中、高質量濃度的睪酮、6β-羥基睪酮加入溫孵體系中，按照“1.4”項下方法進行樣品處理，按照“1.2”項下色譜條件上機檢測，每個待測樣品測定6次，以峰面積計算睪酮、6β-羥基睪酮的相對標準偏差(RSD)值，考察方法的日內精密度.上述樣品，按照“1.2”項色譜條件，連續測定3 d，以峰面積為指標計算睪酮、6β-羥基睪酮的RSD值，考察方法的日間精密度.將上述樣品放在4 ℃，分別在0、4、8、12、24 h按照“1.2”項下色譜條件上機檢測，以峰面積計算6β-羥基睪酮和睪酮RSD值，考察樣品穩定性.精密量取質量濃度為0.5、5、50 μg/mL睪酮和0.2 、2 、20 μg/mL 6β-羥基睪酮適量，加入滅活肝微粒體中，按照“1.4”項下方法進行樣品處理，按照“1.2”項下色譜條件上機檢測，每個待測樣品測定6次，根據色譜峰面積計算樣品中6β-羥基睪酮和睪酮含量，考察加標回收率及其相對標準偏差(RSD).日內精密度、日間精密度、穩定性、加標回收率見表1.

表1 肝微粒體樣品中6β-羥基睪酮和睪酮精密度、穩定性和加標回收率

2.3 不同濃度甘草酸制劑作用下CYP3A酶活性測定

將10種甘草酸制劑分別逐級稀釋成質量濃度為400、300、200、100、75、50、10、1 μg/mL的溶液，分別加入到溫孵體系中，并設置空白對照，按照“1.4”項下方法進行樣品處理，按照“1.2”項下色譜條件上機檢測，計算6β-羥基睪酮的生成量，每個樣品平行操作3管，重復實驗3次.藥物組6β-羥基睪酮生成量/空白對照組6β-羥基睪酮生成量即為相對酶活性.結果見表2.

表2 不同質量濃度甘草酸制劑作用下CYP3A相對酶活性

2.4 甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響

2.4.1 同一制劑不同質量濃度對CYP3A酶活性的影響

在溫孵體系中分別加入不同質量濃度的甘草酸制劑，CYP3A相對酶活性變化趨勢見圖2.結果表明：第1代、

1—10.甘草酸制劑，見“表2”注釋. a.0 μg/mL; b.1 μg/mL; c.10 μg/mL; d.50 μg/mL; e.75 μg/mL; f.100 μg/mL; g.200 μg/mL; h.300 μg/mL; i.400 μg/mL.

第2代甘草酸制劑以18β-GL為主，當給藥質量濃度為1 μg/mL時，呈現對CYP3A酶的抑制作用，大鼠肝微粒體代謝睪酮的能力最低，CYP3A相對酶活性在65.15%～82.87%.隨著給藥質量濃度增大，制劑對CYP3A酶抑制作用減弱，誘導作用增強，給藥濃度為10 μg/mL時，制劑對CYP3A酶活性的誘導作用最強，6β-羥基睪酮生成量最多，CYP3A酶相對活性在119.7%～170.1%.當給藥質量濃度繼續增大(10～100 μg/mL)，制劑對CYP3A酶的誘導作用整體呈現下降趨勢，呈現弱的抑制作用.第3代和第4代甘草酸制劑主要成分以18α-GL為主，隨著給藥質量濃度增大，6β-羥基睪酮生成量逐漸減少，對肝微粒體CYP3A酶的抑制作用呈現質量濃度依賴性.

2.4.2 不同制劑同一質量濃度對CYP3A酶活性的影響

不同制劑同一質量濃度對CYP3A酶活性的影響見圖3.從第1代到第4代甘草酸制劑中，18α-GL和18β-GL比例不同，對CYP3A酶活性的影響各不相同.當給藥質量濃度為1 μg/mL時，甘草酸制劑對CYP3A酶均呈現抑制作用，異甘草酸鎂注射液對CYP3A酶活性的抑制作用最弱，CYP3A相對酶活性最高為92.37%，國產復方甘草酸苷注射液對CYP3A酶活性抑制作用最強，CYP3A相對酶活性最低為65.15%.當給藥質量濃度在10～50 μg/mL時，注射用復方甘草酸單銨S誘導作用最強，CYP3A相對酶活性最高為170.1%，甘草酸二胺注射液對CYP3A的抑制作用最強，CYP3A相對酶活性最低為52.55%.當給藥質量濃度在75～400 μg/mL，國產復方甘草酸苷片誘導作用最強，CYP3A相對酶活性在107.1%～137.2%，異甘草酸鎂注射液的抑制作用最強，CYP3A相對酶活性在27.47%～44.25%.在同一質量濃度的不同制劑對CYP3A酶活性影響差異較大，所得結果可為選擇最佳藥物提供參考.

ρ(甘草酸制劑)/(μg·mL-1) 1—10.甘草酸制劑，見“表2”注釋.

2.4.3 同一劑型不同制劑、同一制劑不同劑型對CYP3A酶活性的影響

同一劑型不同甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響見圖4.結果表明，同一劑型不同甘草酸制劑對CYP3A酶活性的影響各不相同，第1代和第2代甘草酸制劑主成分以18β-GL為主，如甘草甜素片和復方甘草酸苷片，對CYP3A酶活性的影響規律相同；第3代甘草酸二銨注射液和第4代異甘草酸鎂注射液，主成分以18α-GL為主，作用規律相同，隨質量濃度變化趨勢相同，只是起效快慢和作用強度不同.同一甘草酸制劑不同劑型，如甘草酸二銨注射液和膠囊劑，復方甘草酸苷注射液和膠囊劑對CYP3A酶活性的影響規律相同，隨質量濃度變化趨勢相同.進口與國產的同一甘草酸制劑表現出對CYP3A酶活性作用強度不同，如進口和國產復方甘草酸苷片，進口和國產復方甘草酸苷注射液.

ρ(甘草酸)/(μg·mL-1) ρ(甘草酸)/(μg·mL-1) ρ(甘草酸)/(μg·mL-1) 1—10.甘草酸制劑，見“表2”注釋；a.片劑;b.膠囊劑;c.注射劑.

3 結論

睪酮是最常用的檢測CYP3A酶活性的探針藥，常用其6β羥基化速率反映CYP3A酶活性.本實驗應用已建立的高效液相色譜法，以睪酮為探針，通過測定6β-羥基睪酮的生成量，并將給藥組所得結果與空白組相比，得到CYP3A酶相對活性，從而確定藥物對大鼠肝微粒體CYP3A酶活性的影響.結果顯示同一代甘草酸制劑，由于其主要成分相同，對CYP3A酶活性的影響整體趨勢相同，但具體作用效果隨濃度改變會有顯著差異；不同代甘草酸制劑，由于甘草酸制劑主要成分及其含量差異較大，即使是同一種劑型對CYP3A酶活性影響的趨勢也會有明顯的差異.實驗所得到的結果可為臨床用藥時預測藥物間相互作用提供參考.

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(責任編輯：梁俊紅)

Comparative analysis of the effect of the four generations of glycyrrhizin preparations on rat liver microsomal CYP3A activity

ZHAO Yanyan1,2,WANG Jing1,LIU Liyan3，GU Congling2

(1.College of Chemistry and Environmental Science,Hebei University,Baoding 071002,China; 2.Key Laboratory of Pharmaceutical Quality Control of Heibei Province，College of Pharmaceutical Sciences,Hebei University,Baoding 071002,China; 3.Experimental Center of Medicine,Hebei University,Baoding 071000,China)

To analyze the effects of four generations of glycyrrhizin preparations on the activity of CYP3A enzymes of rat liver microsomes by HPLC,rat liver microsomes were incubated with various concentrations of glycyrrhizin preparations and testosterone in vitro.The effect of CYP3A activity of glycyrrhizin preparations was evaluated by the amount of 6β-hydroxy testosterone which was determined by HPLC.The result illustrated that this method met the standard for biological sample.The glycyrrhizin preparations could induce or inhibit the enzyme activity of rat liver CYP3A in vitro.The first and second generations of glycyrrhizin preparations have an obvious inducing effect on the enzymic activity of CYP3A in rats. On the contrary,the third and fourth generations of glycyrrhizin preparations have a marked inhibition effect on CYP3A enzymes.The influence of glycyrrhizin preparation on CYP3A enzymes activity varies with the concentration.The research in this paper indicates that it is importance to select a reasonable glycyrrhizin preparation in case of drug interation.The result of this paper can provide reference for the research of clinical co-administrated drugs and dose adjustment.

four generations of glycyrrhizin preparations; HPLC; CYP3A;relative activity; comparative analysis

10.3969/j.issn.1000-1565.2017.01.006

2016-04-20

河北省自然科學基金資助項目(H2013201203)；河北大學醫學學科專項資金建設資助項目(2014A1003)

趙燕燕(1960—)，女，天津人，河北大學教授，主要從事藥學以及將現代分離技術用于臨床、藥學、食品、環境等方面的研究工作.E-mail：zhaoyany606@126.com

R917

A

1000-1565(2017)01-0031-08