動脈粥樣硬化危險因素研究進展

郭曉玲，楊艷杰，孫 慧，李 琳，孫 艷

（解放軍第二六六醫院神經內科，河北承德 067000）

動脈粥樣硬化危險因素研究進展

郭曉玲，楊艷杰，孫 慧，李 琳，孫 艷

（解放軍第二六六醫院神經內科，河北承德 067000）

動脈粥樣硬化；危險因素；機制

腦卒中是目前世界范圍內人類死亡的第二大疾病，死亡率居全球首位[1]，動脈粥樣硬化（arterial sclerosis，AS）是其最重要的病因和危險因素之一。研究表明，已明確診斷為缺血性腦卒中的患者，頸動脈粥樣硬化的發生率高達81.2%[2]。加強對AS危險因素的研究并選擇合理的防治藥物,減緩甚至逆轉其發生和發展,具有重要的臨床意義[3]。本文就AS危險因素的研究進展進行綜述。

1 AS的發生機制

AS的發生機制十分復雜，有關學說甚多，較早的有脂質浸潤學說、血栓源學說、血流動力學學說、中層平滑肌細胞增生學說、內膜損傷學說、炎性反應學說等。其中炎性反應學說對AS的發生發展過程解釋較為全面，AS形成的各個階段，包括脂質斑塊沉積、脂紋、纖維帽形成都有不同程度的炎癥反應參與，而且炎癥反應對斑塊的發生、發展及轉歸起決定作用。

目前，公認的AS的始動因素是血管內皮細胞損傷和脂質代謝紊亂[4]。血管內皮細胞受到高血壓、高血脂等危險因素刺激后，功能發生改變，且通透性增高，脂質在內皮下沉積，單核細胞黏附在內皮細胞損傷處，并進入內皮下,吞噬脂質成為泡沫細胞，形成脂肪斑。Ross[5]認為，AS就是炎癥性疾病的一種，某些脂類，如溶血磷脂、氧固醇等作為信號分子,與細胞受體結合后激活基因表達，生成多種促炎因子，使血液中的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞黏附于受損內皮表面，并進入內皮下。隨著疾病的進展,多種炎性細胞逐漸浸潤，脂質不斷沉積，纖維帽變薄逐漸演變為不穩定斑塊，以不穩定斑塊的裂縫、糜爛或破裂為基礎而形成血栓，最終導致腦血管事件[6-7]。

2 AS的危險因素

AS的危險因素很多，其中明確的危險因素包括高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、酗酒等。近年研究發現，AS還受到其它因素的影響，且這些危險因素在AS的發生、發展過程中同樣具有重要作用。

2.1 同型半胱氨酸 同型半胱氨酸（Hcy）是蛋氨酸的中間代謝產物，McCully于1969年最早提出高Hcy血癥可能在AS的形成過程中發揮重要作用[7]。研究發現，腦卒中患者血清Hcy水平明顯高于普通人群，提示Hcy參與了AS斑塊形成的各個階段[8]。Hcy導致AS的可能機制包括：（1）對血管內皮細胞的毒性作用。Hcy可通過過氧化物、羥基及超氧陰離子自由基等活性氧中間產物抑制一氧化氮（NO）合成，促進NO降解，使NO介導的血管內皮舒張功能受損，從而導致動脈粥樣硬化發生。（2）打破機體凝血與纖溶系統之間的平衡。作為一種血栓形成劑，Hcy可通過上調單核細胞趨化因子-1、白細胞介素-8的分泌和表達改變凝血功能；同時，Hcy能選擇性抑制血栓調節素在體內的表達，增加凝血因子Ⅴ的活性，降低血管內皮細胞相關蛋白C、抗血栓形成因子Ⅵ、Ⅶ的活性。此外，Hcy還能通過促進血小板凝血惡烷（TxA2）的產生，激活血小板黏附因子和凝血因子的活性，導致AS發生和血栓形成[9]。（3）促進血管中膜平滑肌增生。Hcy介導的炎性反應可導致血管中膜平滑肌細胞增生，促進斑塊形成。（4）影響脂類代謝。低密度脂蛋白（LDL）是一種運載膽固醇進入外周組織細胞的脂蛋白顆粒，可被氧化成低密度脂蛋白（OX-LDL），當OX-LDL過量時，它攜帶的膽固醇便在血管內皮上沉積，引起一系列炎性反應，最終導致斑塊形成。Hcy可增加LDL的氧化反應，從而造成內皮細胞功能障礙；另外，Hcy還可與LDL結合形成泡沫細胞復合物，促進動脈粥樣硬化[10]。

2.2 纖維蛋白原 纖維蛋白原（FIB）是AS獨立的危險因素，并且AS發生與FIB濃度升高呈正相關關系[11]。FIB作為凝血酶底物及血小板聚集的誘導因子，其水平直接影響頸動脈內膜中層的厚度，從而加速AS的進程。FIB參與AS的可能機制包括：（1）對血流動力學的影響。FIB可激活并調控纖維蛋白穩定因子，加速血小板聚集，同時促進血小板對二磷酸腺苷反應性脫顆粒，進而導致血液黏稠度增加呈高凝狀態，致血栓形成。（2）參與炎癥反應相關調控。FIB是炎性反應急性期蛋白，可損傷血管內皮細胞，使血管內皮的通透性增加，并促進血管內皮細胞遷移變性及平滑肌細胞增生肥大，進而導致脂質沉積，斑塊形成[12]。（3）促進白細胞與血管內皮細胞間的黏附、聚集及炎性介質進一步釋放。FIB作為血管內皮細胞與白細胞間的橋梁，能促進白細胞與血管內皮細胞間的黏附、聚集，并使炎性介質進一步釋放，因此導致血管內皮的損傷，而且易引起斑塊破裂，從而增加腦血管事件的發生。此外，還有研究發現，FIB與腦梗死患者Hcy水平、梗死面積和病情程度呈正相關關系[13]。

2.3 尿酸 有研究證實，血尿酸（UA）升高與動脈粥樣硬化程度呈正相關關系[14],而人體中尿酸轉運相關蛋白GLUT9（由SLC2A9基因編碼)可決定血清UA的水平。在腎臟，GLUT9基因突變會大大減少尿酸鹽的體外排泄，從而導致高UA血癥。由于UA在血液中的溶解率極低，其形成的鹽結晶可沉積在血管壁上,對血管內皮細胞造成直接損害；另外，UA還可促進C-反應蛋白等炎癥介質的釋放，增加氧自由基產生，促進LDL氧化及脂質過氧化，進一步損傷血管內皮細胞，最終導致CAS形成。

2.4 C-反應蛋白 C-反應蛋白(CRP)作為一種促炎因子，是反映各種急、慢性炎癥的指標蛋白，而AS是一種血管內膜炎癥反應性疾病，CRP與AS的發生、進展及血栓形成密切相關[14]。CRP可通過激活補體、釋放炎性介質、促進黏附和吞噬細胞反應等機制參與血管內皮細胞的炎性反應，啟動或加速動脈粥樣硬化的發展。研究表明，CRP通過有活性的氧化物質介導,對微動脈的內皮細胞有直接毒性，損傷血管內皮細胞后，導致血管壁更易發生斑塊和血栓。在健康人群中，CRP基線水平是未來心肌梗死、中風、外周血管疾病和血管性死亡事件的強預測因子[15]。CRP水平還與AS斑塊的穩定性有關，對于大動脈粥樣硬化性腦梗死患者的早期診斷、病情判斷、預后評估，以及預測復發具有指導意義。

2.5 前列腺素與血栓素 前列腺素(PG)、血栓素(TX)和白三烯(LT)均由花生四烯酸衍生而來，花生四烯酸可在前列腺素過氧化物合成酶的催化下，生成前列腺素H2，前列腺素H2進一步衍生成其它前列腺素和血栓素。前列腺素在細胞內作為調節物對幾乎所有的細胞代謝發揮調節作用，而且參與炎癥、過敏反應和血管疾病等病理過程[16]。前列腺素E2（PGE2）能誘發炎癥反應，促進局部血管擴張，同時使毛細血管通透性增加；PGE2和血栓素A2（TXA2）還可促進血小板聚集和血管收縮，以及促進凝血及血栓形成，且血栓素形成過程中可產生大量自由基，加劇了血管內皮細胞的損傷[17]。

2.6 超負荷膽固醇高密度脂蛋白顆粒（HDL-P） 幾個大型的隨機對照試驗顯示，單純提高血漿HDL-C未能使心血管疾?。–VD）或動脈粥樣硬化患者獲益[18]。因此，美國心臟協會/美國心臟病學會和歐洲心臟病學會更新的指南表示，不建議將提高高密度脂蛋白（HDL-C）作為預防動脈粥樣硬化性心血管疾病的一種手段[18]。從生物化學的角度來看，HDL-C是反映血液中HDL-P池攜帶膽固醇數量的一個指標，但二者并不等同。有研究發現，HDL-P與頸動脈粥樣硬化的進展獨立相關[19]，該研究表明，高密度膽固醇的含量和顆粒數共同決定了HDL的抗動脈粥樣硬化作用。另外，還有一些研究已經證實，HDL-P與心腦血管疾病風險的關系比HDL-C更加密切[20]。

HDL-P導致動脈硬化可能的生物學機制包括：（1）高密度脂蛋白通過載脂蛋白把血液中的膽固醇逆轉運至肝臟，從而起到保護血管作用，HDL-P增多，導致HDL逆向轉運膽固醇的能力障礙。（2）HDL和外周組織細胞之間膽固醇酯的交換是雙向的，部分受B族1型清道夫受體(SR-BI)的調節。HDL-P不僅對肝臟的膽固醇轉運功能產生負面影響，也能降低SR-BI對肝選擇性吸收膽固醇的調節[21]。（3）HDL-P增多可能起到促炎作用，導致膽固醇流出障礙，阻礙了SR–BI介導的膽固醇選擇性轉移到肝細胞[21]。

2.7 鄰苯二甲酸單芐酯（MBzP） MBzP主要用于制作塑料[22]，被廣泛應用于食品包裝材料、玩具、PVC醫療設備及化妝品包裝中。但MBzP與塑料中其它物質的結合能力不強，易從塑料制品中分離出來，目前已經在人類的體液中檢測到它的存在。MBzP與血管壁脂質浸潤、頸動脈內膜中層厚度（IMT）和頸動脈斑塊的形成有關，并獨立于傳統的危險因素[22]。

3 小結

綜上所述，AS是多種因素導致的疾病，是一個慢性的病理生理過程，除傳統危險因素外，亦與上述各種危險因素相關。研究危險因素導致AS的相關機制，對防控心腦血管疾病具有十分重要的臨床意義。

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