半乳糖凝集素-3與心力衰竭的研究進展

孫宏超，金鳳表，侯維娜，李 博，侯瑞田△

（1.承德醫學院，河北承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院心內科）

半乳糖凝集素-3與心力衰竭的研究進展

孫宏超1，金鳳表2，侯維娜2，李 博2，侯瑞田2△

（1.承德醫學院，河北承德 067000；2.承德醫學院附屬醫院心內科）

半乳糖凝集素-3；心力衰竭；心室重構；預后；生物標志物

心力衰竭是21世紀最嚴重的心血管疾病之一，目前成為亟待解決的公共衛生問題。最近研究顯示，美國有近600萬心力衰竭患者，每年有超過100萬人由于心力衰竭而入院，這些患者的住院費用每年將近390億美元[1]。依據對新增300萬診斷為心力衰竭患者的流行病調查結果，分析未來20年心力衰竭患病率估計增加25%。心力衰竭通過導致結構或者功能上的心血管疾患，從而引起組織和器官灌注不足，患者主訴在一般或者輕度體力活動時即出現喘息，夜間陣發性呼吸困難和外周性水腫[2]。雖然這是一個常見的臨床癥狀，但是到目前為止對于心力衰竭仍缺乏特異的診斷方法，也不能較好地評估預后。因此，加強相關研究，緩解心衰患者的癥狀，減少再住院，提高生存率是當前極為重要的任務。近年研究發現，Galectin-3在心肌纖維化、心室重構和心力衰竭的病理生理進程中發揮著重要作用，在心力衰竭的早期診斷、危險分層、指導治療及預后評估方面具有一定的臨床價值，很有可能成為繼腦鈉肽（BNP）和N-端腦鈉肽前體（NT-proBNP）之后心力衰竭的又一新生標志物[3-4]。為此,就galectin-3的特性及與心力衰竭的相關研究作一簡要綜述。

1 Galectin-3的結構和表達分布及生物學性能

1.1 Galectin-3的結構 到目前為止，已經發現15種哺乳動物半乳凝集素，它們根據糖識別域不同分為三類[5-6]。Galectin -3屬于第三類，也稱半乳糖結合蛋白-3，相對分子質量為29000-35000，是唯一的嵌合體型單價結構半乳糖凝集素。它是半乳凝集素家族中唯一一個具有3個不同結構基序的半乳凝集素：（1）一個由12個氨基酸殘基組成的N端結構域；（2）一個富含脯氨酸、酪氨酸、甘氨酸的9個氨基酸殘基串聯重復序列的氨基端識別域；（3）一個帶有高度保守的糖識別結構域的球形羧基末端。Galectin-3中氨基端識別域的作用是保持完整的生物活性，可作為基質金屬蛋白酶的底物；羧基端是發揮生物活性的主要部位，它的糖識別結構域包含一個NWGR抗凋亡基序[5-8]。

1.2 Galectin-3的表達分布和生物學性能 多種細胞均可產生galectin-3，如巨噬細胞、嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、肥大粒細胞、成纖維細胞等。galectin-3也廣泛分布于肺臟、脾臟、胃、結腸、腎上腺、子宮、卵巢等組織器官，在腎臟、心臟、大腦、胰腺和肝臟中也有少量表達，但是在病理生理條件下，尤其免疫炎癥反應和纖維化中，心肌纖維化區域galectin -3的表達水平會顯著上升。Galectin-3是一種可溶性的凝集素，主要位于細胞核、細胞質和線粒體中，也可通過非經典途徑分泌到細胞膜的表面。其由于存在位置不同而發揮不同的作用，細胞核內的galectin-3具有調控基因表達的能力，能夠誘導細胞生長、黏附、轉移、侵襲，具有免疫功能和胞吞作用[8]；細胞質的galectin-3有抗細胞凋亡的作用；當galectin-3分泌到細胞膜表面時，可作用于跨膜糖蛋白和細胞表面受體，從而參與跨膜信號傳導[9]。人們已經發現外源性增加galectin-3的水平能夠影響多種不同類型的細胞生長，galectin-3能夠誘導T細胞、中心粒細胞、單核細胞凋亡，包括人類T細胞白血病細胞系、人類末梢血單核細胞和活化的小鼠T細胞。Galectin-3通過細胞黏附不同類型的免疫細胞，在免疫和炎癥應答方面也發揮直接的作用，已經證實重組galectin-3能夠促進人類中性粒細胞黏附到層黏連蛋白和內皮細胞。同時，研究發現galectin-3通過抑制人類嗜酸性粒細胞產生白細胞介素-5，從而達到對髓系細胞的抑制作用。既往對galectin-3的研究主要集中在腫瘤細胞生長、轉移和侵襲方面[9]，近年證實galectin-3還與年齡增長、糖尿病腎病、纖維化條件（如肝臟纖維化、腎臟纖維化、特發性的肺纖維化、心臟纖維化）有關[10-12]。Galectin-3是由活化的巨噬細胞分泌的一種可溶性的β-半乳糖苷結合蛋白，它能夠促進炎癥反應、腫瘤生長和心臟纖維化[4,13]。心肌在急性或者慢性損傷后，免疫細胞會補充到心肌，galectin-3也會通過旁分泌作用釋放到心肌，從而刺激成纖維細胞、肌纖維母細胞增殖和I型膠原沉著[14-15]，活化的成纖維細胞和肌纖維母細胞，還有沉積到細胞外基質的膠原，最終導致心臟纖維化[4,13,16-17]。近幾年的研究表明，galectin-3能夠作為心力衰竭早期診斷、危險分層、指導治療及評估預后的生物標志物進行更加深入的研究[18]。

2 Galectin-3與心力衰竭的相關研究

2.1 實驗研究 自從研究證實galectin-3能夠促進成纖維細胞增殖、膠原沉積和心室重塑，galectin-3在心力衰竭的病理生理進程中所起的作用已經受到廣泛的關注。Sharma等[14]通過對患有心力衰竭小鼠模型的研究發現，已發生纖維化的心肌組織中，巨噬細胞被大量激活，galectin-3的表達水平也明顯上升；將galectin-3注入正常小鼠的心包囊內能夠致使心室重構的發生、發展,且galectin-3濃度越高的小鼠心臟纖維化程度越嚴重，而且已經發展為心力衰竭。Liu等[19]也證實， 將galectin-3注入成年雄性小鼠心包囊會導致心臟炎癥、重構和功能障礙；將galectin-3的抑制劑N-乙酰-絲氨酰-天冬氨酰-賴氨酰-脯氨酸和galectin-3注入小鼠心包內，不但可以阻止galectin-3誘發的炎癥反應與纖維化，還能改善心力衰竭的癥狀。Yu等[20]通過敲除小鼠galectin-3基因的研究發現，在缺乏galectin-3的情況下不會發生心肌纖維化。上述實驗研究表明，galectin-3在心室重構和心力衰竭的發生發展進程中發揮著重要作用，且galectin-3可能成為心力衰竭的潛在治療靶點。

2.2 臨床研究 雖然醫療水平有所提升，但是心力衰竭的住院率及死亡率仍高居不下，因此，加強對心衰患者的早期診斷與準確評估預后，及時給與合理、有效的治療，減少不良事件發生,仍具有十分重要的意義。目前,臨床研究已證實，心力衰竭患者血清galectin-3的表達水平也是明顯上升的。Milting等[21]通過比較55例終末期心力衰竭患者和正常人的血清galectin-3濃度，發現心衰患者的galectin-3濃度明顯升高，而且心力衰竭患者血清galectin-3濃度并沒有因機械循環支持治療而減少，也說明了galectin-3與心衰的關系是非容量依賴性的。Breyley等[22]研究發現，galectin -3對于伴有主動脈狹窄患者的心室重構有著明顯的促進作用。Chen等[23]通過檢測62例慢性力衰竭患者血清galectin -3濃度，發現心力衰竭患者（根據NYHA心功能分級III級或者Ⅳ級）血清中的galectin-3的水平明顯高于正常對照組（分別為P＜0.05和P＜0.01）；同時，還發現血清galectin -3的水平與左心室舒張末期前后徑呈正相關（r=0.480，P＜0.01），但是和左心室射血分數呈負相關（r=-0.683，P＜0.01）；相比之下，血清中NT-proBNP水平與左心室舒張末期前后徑呈正相關（r=0.270，P＜0.05），但是和左心室射血分數呈負相關（r=-0.516，P＜0.01）。當血清內galectin -3的濃度超過7.52ng/ml時，ROC曲線下面積（AUC）為0.798，相應的靈敏度為62.9%，特異度為90%；當血清內NT -proBNP濃度超過1,143pg/ml時，ROC曲線下面積（AUC）為0.901，相應的靈敏度為92.8%，特異度為85%。這說明galectin-3和NT-proBNP對于診斷心力衰竭的特異度與敏感度各有優勢。Kimmenade等[24]探究了galectin-3單獨或者聯合檢測NT-proBNP對于急性心力衰竭的診斷和短期預后價值，對就診于急診科的599名急性呼吸困難患者進行galectin-3水平檢測，其中209例（35%）診斷為急性心力衰竭。研究結果顯示：對于診斷急性心力衰竭，NT-proBNP優于galectin-3（P=0.001）；在急性心力衰竭中，galectin-3的表達水平明顯高于無急性心力衰竭者（9.2：6.9ng/ml，P=0.001）。關于短期預后分析顯示，galectin-3評估心力衰竭患者60天內的預后價值優于NT-proBNP；同時，多變量回歸分析顯示，galectin-3是60天內死亡率（比值比為10.3，P＜0.01）或再住院率（比值比為14.3，P＜0.001）最好的獨立預測因素。經Kaplan-Meier分析顯示：聯合檢測galectin -3和NT-proBNP比單獨檢測兩者中任何一個都能更好地預測死亡率。Lok等[11]通過對232名心衰患者（根據NYHA心功能分級III級或者Ⅳ級）進行了6.5年的隨訪，在這期間有98名患者死亡，在校正性別、年齡、心衰嚴重程度、腎功能不全等方面后，證實galectin-3對心力衰竭的預后有一定的預測價值（P=0.004），并且觀察到galectin-3和NT-proBNP濃度同時升高的患者死亡率大約是其它類別患者的1.5-2倍（P=0.036）。Boer等[17]對592例診斷為心力衰竭的患者進行了18個月的隨訪，發現galectin-3的水平增加1倍時明顯增大危險比率（P＜0.001）；Galectin-3與高水平的IL-6和CRP有關（P＜0.002）；通過構建ROC曲線分析galectin-3對于短期預后的預測作用具有統計學意義（P＜0.004），6個月后仍有統計學意義（P＜0.04）；聯合檢測galectin-3和BNP對于短期預后的預測作用明顯優于單獨檢測galectin -3或者BNP（P＜0.05）；Galectin-3對于左心室射血分數保留的心衰患者（n=114）的預后價值要優于射血分數降低的心衰患者（P＜0.001），能夠作為獨立評估心力衰竭（尤其是射血分數保留的心力衰竭）預后的一個生物標記物?？偠灾?，和射血分數降低的心力衰竭相比，射血分數保留的心力衰竭與galectin-3之間的關系更密切。研究證實，Galectin -3在心力衰竭發生、發展的進程中起著非常重要的作用。Calvier等[25]指出，galectin-3能夠介導醛固酮，從而誘導心肌纖維化，所以，推測通過阻滯galectin-3表達可能會減緩心力衰竭的進程，而且也可能減少發病率和死亡率。

3 結語

綜上所述，心力衰竭患者血清中galectin-3的表達水平顯著上升，與心力衰竭發生發展的進程密切相關，可作為心力衰竭早期診斷及評估預后的一個重要的生物標志物，且聯合檢測BNP或NT-proBNP可提高對心力衰竭的早期診斷及預后評估價值。同時，galectin-3也可能成為心力衰竭潛在的治療靶點而用于指導治療。

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