基于國內外專利分析的枸杞多糖資源產業化途徑及策略

張芳++郭盛 錢大瑋 +張霞 楊曉春++李永敬

[摘要]枸杞子為我國傳統藥食同源中藥材，具滋補肝腎、益精明目之功能。枸杞多糖是枸杞子中重要的生物活性物質，具有多種藥理活性，開發利用前景廣闊。該文在對枸杞多糖專利文獻進行全方位深入分析的基礎上，針對全球專利產出，從發展態勢、技術領域分布、時間維度、技術生命曲線及專利申請人等多個視角闡述了枸杞多糖當前專利活動特征，揭示了我國枸杞多糖產業發展態勢。目前枸杞多糖的研究開發處于“發展期”，發展軌跡良好，研究機構以國內為主；但同時，枸杞多糖應用性開發的產業化不足，枸杞的天然資源優勢未能轉化為枸杞多糖產業優勢。在此基礎上，該文提出了枸杞多糖產業化開發的潛在產品群及其產業化前景，以期為我國枸杞資源的多途徑利用開發，提升枸杞資源價值提供科學依據。

[關鍵詞]枸杞子； 枸杞多糖； 專利分析； 資源產業化； 發展策略

Resources industrialization channels and strategies of active

polysaccharide from Lycii Fructus based on analysis of

domestic and foreign intellectual properties

ZHANG Fang1， GUO Sheng1， QIAN Dawei1， ZHANG Xia2， YANG Xiaochun3， LI Yongjing3， DUAN Jinao1*

（1School of Pharmacy， Jiangsu Collaborative Innovation Center of Chinese Medicinal Resources Industrialization， State

Administration of Traditional Chinese Medicine Key Laboratory of Chinese Medicinal Resouces

Recycling Utilization， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

2 School of Pharmacy， Ningxia Medical University， Yinchuan 750021， China；

3 State Intellectual Property Office of the People′s Republic of China， Beijing 100088， China）

[Abstract]Lycii Fructus is a traditional medicinal and edible herb， with the function of liver and kidney nourishing， blood and eyesight replenishing As the most important active substance in the fruits of Lycium barbarum， Lycium barbarum polysaccharides （LBP） have been demonstrated to play multiple pharmacological activities， with broad prospects for development and utilization Based on the comprehensive deep analysis of global LBP patent output， the current patent LBP features were explored from the perspective of development trend， technology field distribution， time dimension， technology life curve and patent applicant The development trend of Chinese LBP industry was also revealed At present， the research and development of LBP is in the "development period"， with a good development track in which the main research institutions remain domestic ones At the same time， problem still presents in the lack of industrialization， which means that the advantage of natural resources has not been transformed into industrial advantages of LBP The format of potential product group and prospect of LBP were also analyzed to provide scientific information for the effective development，comprehensive utilization and collaborative innovation mechanism of Chinese Lycium barbarum resources and LBP

[Key words]Lycii Fructus； Lycium barbarum polysaccharides； patent analysis； resource industrialization； development countermeasure

doi：10.4268/cjcmm20162301

寧夏枸杞Lycium barbarum為茄科落葉灌木，其干燥成熟果實稱枸杞子Lycii Fructus，為常用藥食同源之品，味甘，性平，歸肝、腎經，具滋補肝腎、益精明目之功能[1]。枸杞子中含有的多糖類物質為其功效發揮的主要物質基礎之一，具有免疫調節[2]、抗腫瘤[3]、抗氧化[4]、抗衰老[5]、調節血壓血脂和血糖[6]、抗疲勞[7]、細胞保護[8]及神經保護[9]等生物活性。目前，有關枸杞多糖提取方法、結構解析、生理藥理作用及其機制等多方面十分活躍 [1011]，形成發明專利近千件，為我國枸杞資源的開發利用提供了寶貴經驗和思路。

專利是科技發展和產業技術特性的重要指示器，可以體現新興技術創新水平和研究機構自主創新能力及競爭實力[12]。專利分析是揭示隱含的技術發展現狀和創新資源發展趨勢的有力工具[13]。本文對現有枸杞多糖專利文獻進行了分析整理，在此基礎上對其產業發展態勢及產業化前景進行了分析和展望，并提出了枸杞多糖產業化開發的潛在的產品群及其產業化前景，以期為促進枸杞多糖類物質的系統利用開發，提升我國枸杞資源價值提供科學指引。

1基于專利文獻的枸杞多糖發展態勢分析

專利的數量和發展變化趨勢可以充分體現一個國家或地區的技術發展脈絡，反映相關科技發展水平及最新動態。本節內容對已經公開的枸杞多糖專利數據進行信息采集和分析，以期勾勒出目前枸杞多糖的技術分布和應用研究現狀和發展態勢。本文的統計數據來源于國家知識產權局專利檢索系統，該系統收錄了103個國家、地區和組織的專利數據。檢索日期為2016年4月25日，檢索時限定了專利的技術方向和應用領域，共檢索到專利計916件，其中中文專利805件，包括發明專利和發明授權專利。中國專利數據作為展示我國枸杞多糖研發現狀的主要數據樣本，記錄了枸杞多糖開發的最新成果，是本次分析的重點。

11枸杞多糖專利的技術領域分布分析

枸杞多糖在我國的主要技術領域專利分布見圖1，目前枸杞多糖申請專利所屬的IPC分類號主要集中在A61K（醫用、牙用或梳妝用的配置品）、A23L（食品或食料及其處理）、A61P（化合物或藥物制劑的治療活性）、C12G（果汁酒/其它含酒精飲料及其制備）及C08B（多糖類其衍生物的制備或化學加工，以其為基料的組合物）。其中尤以A61K領域的研發呈現出最為活躍的態勢，體現了以枸杞多糖為主要或次要原料的復合物的研究，是目前最受關注的技術研發方向。同時以枸杞多糖為原料的保健食品和酒類研究也受到較大關注，而關于枸杞多糖的提取純化技術的專利申請量較少，僅占專利申請總量的84%。

12枸杞多糖的專利時間維度分析

枸杞多糖在我國的專利申請時間維度分析結果見圖2。枸杞多糖專利申請最早出現于1994年，其發展過程可以分為3個階段：①技術萌芽階段和產品認知階段，1994—2001年，此階段專利申請量少（年均10項以下）且無明顯增長態勢，說明產出相對潰乏；②技術開創期，2002—2011年，此時申請量開始逐年小幅增加但年申請量總數仍較低（40項以下），技術投入開始產出；③蓬勃發展期，2012至今，專利申請數量整體大幅度增長，表明初期的研究已逐漸形成，技術成果大量產出。從圖2的曲線大體可以判斷出，目前枸杞多糖的研究和開發正處于明顯的上升態勢。其原因可能是：①隨著國家知識產權戰略和各省市區知識產權規劃的陸續提出，各研發機構和個人的知識產權意識明顯加強，職務成果概念和理念更加堅固，促進了枸杞多糖專利數量的大幅上升；②近年來，天然植物多糖研究備受矚目，已成為21世紀生命科學領域的研究熱點，枸杞多糖近年來研究活躍度持續增強，刺激了相關專利技術的開發數量；③枸杞多糖研究技術逐漸與天然藥物領域多種先進技術接軌，技術成果具有更好的穩定性，利于技術管理和擴散。

13枸杞多糖的專利技術生命曲線

在專利技術發展過程中，專利申請量與專利申請人數量之間會出現周期性的規律，稱為專利技術生命周期。理論上來說，一個專利技術生命周期存在5個階段，即萌芽期、發展期、成熟期、衰退期和復蘇期。枸杞多糖的技術生命曲線見圖3。由圖可知，隨著近年來產業技術的不斷進步和社會對于枸杞多糖技術市場價值的認知，枸杞多糖相關專利的申請數量增長迅猛，呈現明顯的上升態勢，進入快速生長和發展狀態，正處于“發展期”這一生命階段。

從圖3顯示的枸杞多糖技術生長率，考察本年度與追溯5年的發明專利申請量累積數比值，可以反映枸杞多糖的技

術創新情況?？梢钥闯?，在經歷了初期由于技術不穩定帶來的波動后，從2006年起，枸杞多糖的技術生長率基本在 025～045，并呈比較穩定的遞增趨勢，具有良好的發展軌跡。

14枸杞多糖的專利申請人分析

對現有枸杞多糖專利申請人所在區域進行分析，結果見圖4。從圖中可以看出，在檢索到的所有專利文獻中，國內文獻805項，占833%，國外專利共161項，占167%?？梢?，目前枸杞多糖的研究開發仍以國內機構為主，但也逐漸受到國際市場的認可和重視。國內各省市涉及枸杞多糖的專利申請呈均衡態勢，但提出申請的地區相對比較集中，其中申請量較多的10個省市是山東、江蘇、安徽、北京、河南、浙江、寧夏等，約占所有專利申請量的66%。國外專利共分布于19個國家和地區，其中美國、世界知識產權組織（WIPO）和韓國枸杞多糖相關專利申請量約占全球專利申請總量的472%，澳大利亞、加拿大、歐洲專利組織（EPC）、德國和法國也占據了較大比例。一般來說，專利所占份額可在一定程度上體現該國家特定技術領域的技術實力和目標市場份額，因此可以推斷，上述幾個國家在枸杞多糖的專利申請量方面占據優勢，一方面是因為其具有較強的原創技術實力和預期市場，另一方面也體現出這些國家的知識產權保護意識較強。這意味著對于國內研發機構來說，未來國際專利申請的競爭會較為激烈，可能會遭遇較為嚴重的專利壁壘。

對國內枸杞多糖專利申請機構進行統計分析，排名全國前10位的主要申請機構見圖5。結果顯示，這10家機構的申請量總和僅占枸杞多糖申請總量的150%，表明目前我國枸杞多糖的技術創新體系中，研究機構較為分散，尚無明顯的優勢單位存在。在排名前10位的申請機構中，除新鄉醫學院和中國科學院西北高原生物研究所外，其余均為企業，由此可見企業對相關技術的研發和知識產權保護意識較為重視。進一步分析這些機構關注的技術領域后發現，除中國科學院西北高原生物研究所非常關注枸杞多糖的提取純化技術和在相關產品研發中的應用外，絕大部分機構較為關注枸杞多糖的實用性開發，如青島嘉瑞生物技術有限公司較為關注枸杞多糖在中草藥發酵制備保健酒中的應用，新鄉醫學院關注以枸杞多糖為主要或次要活性成分的中藥組合物用于多種疾?。ㄈ绨┌Y、阿爾海默式、脂肪肝、高血壓、農藥中毒等）的預防和治療。根據以上內容的分析可以看出，枸杞多糖專利的申請總量增長迅速，呈現蓬勃發展的態勢，其中我國的專利申請量明顯多于其他國家和地區。數據分析顯示，我國枸杞多糖的專利申請數量雖然在逐年增大，但同時也暴露出一些問題，主要體現在：①從專利戰略來看，我國研發機構雖然在枸杞多糖專利申請數量上占據較大優勢，但僅限于國內市場的保護，鮮見國外專利布局。相比之下，國外機構更為注重專利在多國的申請保護和核心專利的引用保護。因此，根據當前國際市場天然多糖最新研究方向，及時調整專利布局策略，制定符合自身發展的專利戰略，形成我國的枸杞多糖研發專利優勢，應當引起足夠重視。②枸杞多糖專利的集中度不高，申請產品的產業化研發較為滯后，尚未形成枸杞多糖研究開發的優勢機構群和高端產品群，高端市場份額較低[14]。因此，緊跟目前天然多糖研究領域前沿技術步伐，利用現有技術平臺提升自身研發能力，加大枸杞多糖精深加工產品的研發投入，掌握高端產品的核心技術，是目前枸杞多糖發展的必由之路。③產學研的合作交流較為薄弱，尚未形成合理的技術創新體系，枸杞的天然資源優勢未能轉化為枸杞多糖產業優勢。枸杞多糖應用性開發的產業化不足，對傳統產業改造、新型產業開發的帶動作用尚不明顯。因此，在未來一段時間內，充分利用豐富的枸杞資源優勢，在現有基礎上繼續加強枸杞多糖的產業化開發，是枸杞多糖研究領域的重點。

2枸杞多糖產業化發展途徑與產品開發策略

植物來源的天然多糖作為一類重要的天然活性物質，近年來在抗腫瘤、抗病毒、抗衰老、抗氧化、抗潰瘍、降血糖等方面顯示出了較大的開發潛力和誘人的產業前景。目前我國已有香菇多糖、靈孢多糖、茯苓多糖、豬苓多糖、黃芪多糖等藥品相繼上市，云芝多糖、灰樹花多糖、裂隙葡多糖、牛膝多糖等也陸續進入臨床試驗階段。相對而言，枸杞多糖的產業化進展緩慢，缺乏具有較強市場競爭力的高附加值產品，迄今尚無成熟的藥品面世，在CFDA數據庫中僅有武漢廣夏枸杞開發有限公司申請的一種以枸杞多糖為主要活性成分的枸杞多糖口服液作為保健食品獲得批準文號。如上文分析，枸杞多糖的基礎研究十分活躍，專利數量龐大，專利產品涉及領域眾多，但研究缺乏系統性，尤其是應用型開發較少，大多研究處于實驗室探索階段和規模，產品開發和產業化進程步履緩慢，造成理論研究與生產應用之間的斷層，枸杞的特色資源優勢未能轉化為枸杞多糖的產品優勢。但枸杞多糖生物活性多樣，安全可靠，呈現出廣闊的應用和開發前景。對現有枸杞多糖專利文獻及研究論文分析顯示，枸杞多糖資源利用途徑十分廣泛。據此，本課題組依據其現有專利報道及潛在資源利用價值，基于循環經濟理念構建了枸杞多糖的多途徑、多層次資源利用及潛在產品群開發策略，見圖6。

21枸杞粗多糖及均一多糖

枸杞子經水提醇沉后得到的以多糖成分為主的復合物統稱為枸杞粗多糖，其中常含有枸杞色素等小分子功效成分。枸杞粗多糖產業化成本低廉、活性明確，為目前進行活性研究及專利申請的主要形式[1518]。枸杞均一多糖是指枸杞粗多糖經多種手段分離純化后得到的結構均一而穩定的多糖類成分。隨著現代分離純化技術的發展，近年來枸杞均一化多糖的制備取得了長足進步，獲得了多個具有特殊結構及功能的活性成分[1922]。但枸杞均一多糖制備困難，難以進行大規模生產，是目前阻礙其產業化進程的重要原因。

22分子修飾的枸杞多糖

對多糖進行分子修飾，是近年來較受歡迎的多糖構效關系研究和產品改良的新方向和新方法。經過分子修飾后，多糖的空間結構發生改變導致新構象的形成，以及隨之改變的理化性質和生物活性，有可能增強多糖原有活性，甚至賦予多糖新的藥理活性，減弱其毒性。枸杞多糖的分子修飾法包括硫酸酯化、乙?；臀?種形式，經修飾后的枸杞多糖，往往生物活性有較大程度的提高，不但可以開發為藥品和功能性食品，還有望作為飼料添加劑用于農牧業生產。

221枸杞多糖的硫酸酯化修飾硫酸化修飾是當前多糖結構改造方法中應用最廣泛的一種修飾方法[23]，枸杞多糖的硫酸酯化修飾也受到了較多關注[24]，經修飾后，枸杞多糖的免疫調節[25]、抗病毒[26]、抗腫瘤[27]等活性明顯增強，且其活性與硫酸化程度有一定關系。

222枸杞多糖的乙?；揎椧阴；揎検且环N多糖支鏈修飾方法。乙?；囊朐黾恿藥щ姾蓴?，使多糖的支鏈充分展開，暴露出更多的羥基，增加多糖的水溶性，利于其活性的發揮。乙?；揎椇蟮蔫坭蕉嗵蔷哂忻黠@的抗氧化作用和抗腫瘤作用，且效果均明顯優于未經乙?；揎椀蔫坭蕉嗵荹28]。

223枸杞多糖的硒化修飾硒化修飾的枸杞多糖具有一定的抗氧化、抗腫瘤、生殖保護作用，且其活性與硒化程度相關[29]。有研究者制備了硒化枸杞多糖硫酸酯，發現其不但具有抗氧化和抗腫瘤能力，而且活性優于硫酸酯化枸杞多糖和硒化枸杞多糖[30]。

23水解枸杞多糖

通過化學水解或酶水解，切斷多糖糖鏈中的糖苷鍵，得到適宜相對分子質量的多糖或寡糖片段，更利于通過機體屏障到達細胞而發揮其生物學功能。如用HCl水解枸杞多糖，得到一系列不同聚合度的水解枸杞多糖，其中相對分子質量在3 kDa的多糖成分具有最強的抗氧化活性[31]。經糖化酶降解后的枸杞多糖能增強正常及免疫功能低下小鼠免疫系統功能，是一種具有良好開發前景的免疫調節劑[32]。

24枸杞多糖與其他藥物聯合

241與其他多糖類成分聯用近年來，不斷出現枸杞多糖與其他多糖類組分聯合應用以增強治療效果的研究[3334]。如枸杞多糖與黨參多糖聯用可用于調節腫瘤細胞微環境[35]；與海帶多糖聯用用于受慢性局部電離輻射大鼠的生殖損傷防護及促進受損大鼠睪丸組織的自然恢復[36]；與茶葉多糖聯用用于Ⅱ型糖尿病模型動物的降血糖及防止相關并發癥；與茯苓多糖聯用用于免疫抑制小鼠的免疫增強及調節腸道黏膜免疫系統[37]；與靈芝多糖聯用用于荷肝腹水瘤小鼠的免疫增強和提高抗腫瘤活性等[38]。這些聯合應用，不但拓寬了枸杞多糖的應用方式，而且聯合作用功效從整體上均優于枸杞多糖單獨使用，具有明顯的協同效果，是枸杞多糖產品開發的潛在研究方向。

242與非多糖類藥物聯用枸杞多糖還常與其他多種藥物或治療方法聯合應用。如與LAK/IL2療法聯合，用于多種晚期腫瘤的臨床治療，可明顯增強LAK/IL2療法的效果[39]；與曲古霉素[40]、氟尿嘧啶[41]、趨化因子[42]和卡鉑[43]等聯合應用增強抗腫瘤作用；聯合白芍總苷可用于治療復發性阿弗他潰瘍[44]；與啤酒酵母聯合使用，可增強對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌和沙門氏菌等多種有害菌的的抑菌效果，有望開發為益生元產品[45]；而與磷酸果糖聯合應用時具有協同抗疲勞作用，可開發為功能食品[46]。

3枸杞多糖產業化發展前景分析

31我國得天獨厚的枸杞資源使得枸杞多糖的產業化開發具有無可比擬的資源優勢

枸杞屬野生資源遍布全球，但僅在我國作為經濟植物資源進行大規模野生馴化和栽培，在我國寧夏、內蒙、青海、新疆等地已建成枸杞規范化種植基地，種植區域生態條件優越，資源豐富。枸杞果實原料產量充足（干果流通量每年在 6萬噸以上），品質安全可控，已作為當地重要的出口創匯產品和特色優勢主導產業得到迅速發展，為枸杞多糖的產業化應用提供了可靠的物質基礎和良好的生產環境。

32枸杞多糖獨特的保健功效使其產業化開發具有明確的應用方向和廣闊的市場前景

天然植物資源來源的多糖類物質已成為21世紀生命科學最受矚目的研究熱點和新興產業，天然多糖相關的深入研究日益受到重視，為枸杞多糖的產業化孵育了良好的消費市場。枸杞是廣受喜愛的傳統補益扶正類中藥，在我國民間已有幾千年應用歷史，營養價值高，藥理活性明確，可益精明目、滋補肝腎。隨著枸杞中重要活性成分的逐步闡明，人們對枸杞多糖獨特的藥理作用和保健功能的認同感和接受度日見加強。枸杞多糖的免疫調節、抗腫瘤、抗衰老、抗氧化、抗疲勞、神經保護和生殖保護等功效研究，已經獲得大量的科學數據支撐，如軍事醫學科學院張永祥、周文霞課題組[4748]和香港大學蘇國輝院士課題組[4951]，多年來對枸杞多糖的多重功效進行了深入研究，獲得了寶貴的研究成果。最近，“枸杞功效的重大基礎研究及功能產品研發”重大科技專項正式啟動。其重要研究內容包括枸杞多糖功效的系統研究和深度挖掘，必定會為枸杞多糖的產業化開發提供堅實的理論支持。從應用領域角度分析，枸杞多糖不但可以開發成藥品，用于多種疾病的預防和治療，還可以作為重要的保健品或營養強化劑，用于特殊人群的營養保健，實現藥品到功能性食品的轉化。

33枸杞多糖與資源性小分子物質的集成利用開發，為枸杞多糖產業化發展提供了產品集群優勢

枸杞中除含有枸杞多糖外，還富含以枸杞黃酮、枸杞籽油、甜菜堿、枸杞色素等為代表的資源性性多元小分子化學物質。這些小分子成分在發揮枸杞“十全妙用”中的作用不可小覷，其生物學活性近年來受到越來越多的關注，具有較大的市場需求。這些小分子物質與枸杞多糖的生產在技術上可通過復合生產策略實現相互集成和協同，實現枸杞資源的有效利用，對于延伸我國枸杞資源經濟產業鏈，實現枸杞天然資源的可持續性綜合利用具有重要價值，還為枸杞多糖的產業化生產提供了獨特的經濟優勢和生態優勢[52]。

4結語

本文對當前我國及世界范圍內枸杞多糖的專利文獻進行了分析，提出枸杞多糖的產業化開發在我國具有天然的資源優勢、生態優勢，市場應用前景廣闊。但需要指出的是，任何一個多糖類藥物的產品開發和產業化路程都是一個長期、復雜而漫長的過程。在關注枸杞多糖誘人的開發前景的同時，也必須認識到枸杞多糖的產品開發所面臨的巨大困難。比如如何在兼顧生物活性前提之下，避免由于來源、培養環境和條件差異而造成的枸杞多糖種類、數量、化學組成等特征的的穩定性問題及其可能引發的后續結構研究和活性研究不確定性因素；如何在目前有限的技術手段條件下整合大量瑣碎信息進行枸杞多糖精細結構的拼接和解析問題，以及由實驗室轉向大規模產業化生產過程的昂貴代價問題等?？傊?，充分利用我國枸杞得天獨厚的區域生態和資源優勢，系統開展枸杞多糖的基礎研究，建立高效穩定的分離純化方法，引導和推動枸杞多糖產品研發和產業化步伐，是枸杞多糖研究的未來發展方向。

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[責任編輯孔晶晶]