晚期胰腺癌患者血清CA125,CA199水平與肝轉移的關系

楊 柳，閆 歡，石 燕，戴廣海

(解放軍總醫院 腫瘤內二科，北京100853)

晚期胰腺癌患者血清CA125,CA199水平與肝轉移的關系

楊 柳，閆 歡，石 燕，戴廣海*

(解放軍總醫院 腫瘤內二科，北京100853)

目的 分析晚期胰腺癌患者血清CEA,CA199水平與肝轉移的關系，探討胰腺癌肝轉移的危險因素。方法 選取101 例胰腺癌患者，主要根據有無肝轉移分組，肝轉移70例，無肝轉移31例。采用化學發光免疫法對其血清標本中癌胚抗原(CEA)、糖抗原19-9(CA19-9)、糖抗原125(CA125)、糖抗原72-4(CA72-4)、細胞角蛋白21-1(CYFRA21-1) 等項目進行檢測。結果 血清CA19-9、CA125水平的增高與胰腺癌肝轉移具有相關性(P<0.05)。結論 血清CA19-9、CA125 水平的升高與胰腺癌肝轉移有著一定相關性，是胰腺癌肝轉移的危險因素。CA125升高(OS 5.10個月vs10.87個月，P=0.005)、CA19-9≥1 000 U/mL(OS 5.13個月 vs 8.53個月，P=0.003)與轉移性胰腺癌不良預后相關。

胰腺癌;肝轉移;CA19-9;CA125

(ChinJLabDiagn,2017,21:0770)

胰腺癌是世界范圍內發病率最高的惡性腫瘤之一，起病隱匿，發展快，預后差。既往研究顯示，肝臟是胰腺癌最常見轉移部位[1]。胰腺癌肝轉移病人中糖抗原19-9( CA19-9) 、糖抗原125( CA125)水平升高顯著，而且有助于早于影像學檢查發現胰腺癌病人的轉移和復發并且預測預后。因此，關注并監測血清CA125,CA199水平及其動態變化對于胰腺癌這個群體來說臨床意義深遠。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析解放軍總醫院醫院2010年-2014年收治的既往未行根治性手術切除、一線進行化療的101例胰腺癌轉移患者，其中男性72 例，女性29 例,年齡29-89 歲，平均年齡為(58.1±10.1)歲。全部患者均經過 B超、 CT 以及病理證實后確診。主要根據有無肝轉移分組，肝轉移70例，無肝轉移31例。

1.2 方法

采集全部患者的血清標本，采用化學發光免疫法對其血清標本中癌胚抗原( CEA) 、糖抗原19-9(CA19-9) 、糖抗原125(CA125) 、糖抗原72-4(CA72-4) 、細胞角蛋白21-1(CYFRA21-1) 等項目進行檢測。腫瘤標志物正常范圍為:CEA:0-5 μg/L， CA199:0-37 μg/L，CA125:0-35 μg/L，CA724:0-6.9 μg/L，CYFRA211:0-3.3 μg/L。

1.3 統計學方法

統計軟件采用SPSS 17.0，進行數據的統計分析，計量資料采用t檢驗，定性資料則采用卡方檢驗，P<0.05則表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 胰腺癌肝轉移的單因素分析

血清CA19-9、CA125 水平的增高與胰腺癌肝轉移具有相關性(P<0.05);CEA、CA72-4、CYFRA21-1 水平的增高與胰腺癌肝轉移不具有相關性(P>0.05) 。見表1。

表1 胰腺癌肝轉移的單因素分析

2.2 胰腺癌肝轉移血清腫瘤標志物的預后分析

肝轉移與無肝轉移相比(5.27vs7.90，P=0.024),肝轉移為預后的不良因素，是否存在肝轉移與晚期胰腺癌患者預后明顯相關。生存曲線如圖1所示。胰腺癌相關的腫瘤標志物包括CEA、CA125、CA19-9、CA724等，而較低的特異性限制了血清腫瘤標志物在胰腺癌診斷中的作用[2]。其中CA19-9與胰腺預后的關系更常見。本研究單因素分析結果顯示，CA125升高(5.10個月vs10.87個月，P=0.005)、CA19-9≥1 000 U/mL[3](5.13個月vs 8.53個月，P=0.003)與轉移性胰腺癌不良預后相關。生存曲線分別如圖2-4所示。

圖1 肝轉移對生存預后的影響

圖2 CA19-9高低對生存預后OS的影響

圖3 CA19-9≥1 000 U/mL對生存預后OS的影響

3 討論

胰腺癌占世界范圍癌癥死亡的第5位[4,5]，現已發現吸煙、糖尿病、肥胖、酒精、家族史、基因多態性，慢性胰腺炎都可參與胰腺癌的發生發展[6，7]。據報道，每年全球因胰腺癌死亡的人數達到20萬人[8]。根治性切除術作為能夠治愈胰腺癌的唯一手段，適用范圍較為局限，多數患者發現時已失去手術機會。

圖4 CA125對生存預后OS的影響

進展期胰腺癌主要的治療手段依然是以化療為基礎的聯合治療，包括化療聯合靶向，化療聯合局部放療、介入治療(肝動脈化療栓塞術、胰腺動脈化療栓塞術)等，而總體有效率低。局部晚期胰腺癌中位生存期僅為6-10個月，出現轉移的患者僅為3-6個月,5年總生存率小于4%，低生存率歸因于約30% 至70%的胰腺癌患者在確診時已屬于中晚期[9]。手術是延長生存的唯一機會。正因為此病具有隱匿性，早期診斷率低，臨床治愈率低，因此，尋求一種能提高早期診斷率及充分監測其復發轉移的檢測方法至關重要[10,11]。

晚期胰腺癌最常見的轉移部位為肝和腹膜[12-14]。本研究中肝轉移的有70例(69.3%)，中位OS為5.27個月，肝轉移為總生存期的獨立預后因素。存在肝轉移患者的死亡風險是無肝轉移患者的1.961倍。Weh等[15]對胰腺癌肝轉移的Meta分析顯示：胰腺癌肝轉移的發生率為25%-75%，平均生存期為9個月，與本研究肝轉移發生類似，但OS有所差異，本組患者中位OS更短。腫瘤位于胰頭部的病人更容易發生肝轉移，考慮可能原因是腫瘤細胞脫落入血，隨血液循環首先至肝臟，更容易定植生長發生轉移有關。

CA199 是一種與消化系統腫瘤相關的抗原，胎兒膽囊、胰腺以及腸組織中多見，胰腺癌、膽囊癌、結直腸癌等惡性腫瘤中均有升高[16]。是目前公認診斷胰腺癌最有價值的腫瘤標志物之一[17]。有研究顯示， 血清 CA199水平與胰腺癌的血管侵犯及肝轉移等遠處轉移存在明顯的正相關性，是判斷患者病情嚴重及預后、轉移的重要標志[18]，且根據研究顯示若血清 CA199值大于200 u/mL， ?？商崾狙芮址讣斑h處轉移， 在本組病例中，CA199的均值為3219 u/mL,明顯高于正常值。本組患者均經過B 超、CT 及病理學檢查確診，再結合血清CA199 檢測，使胰腺癌肝轉移的誤診率降到了最低。因此，可以認為血清CA199不僅對胰腺癌肝轉移的診斷具有確切的特異性， 且在胰腺癌肝轉移的診斷中具有突出的臨床意義。Liang Liu[19]等對行根治術前后胰腺癌患者的CA125與CA19-9水平分析發現，CA125升高和CA19-9≥1 000 U/ml的術前患者從手術中獲益較小。本研究中，CA125升高、CA19-9升高、CA19-9≥1 000 U/ml的病例分別為57例(73.7%)、74例(74.3%)、57例(56.4%)。單因素分析結果顯示：CA125升高或CA19-9≥1 000 U/ml的患者生存預后明顯更差(P=0.005，P=0.003)，中位總生存期分別為5.1個月vs10.87個月，CA19-9≥1 000 U/ml與CA19-9≤1 000 U/ml的分別為5.13個月vs8.53個月。隨著病情加重，疾病進展，CA19-9呈不斷升高，其可以預測疾病的進展程度，因此將CA19-9是否大于1000定義為界值時，會出現預后差異。這也表明疾病進展更快的病人預后更差，與臨床觀察一致。

CA125 是胚胎發育過程中體腔上皮細胞分泌的一種糖蛋白抗原,常用于婦科腫瘤的診斷。有研究報道,CA125 水平在胰腺癌肝轉移患者中明顯升高[20],本組病例表明，胰腺癌肝轉移患者血清中CA125 水平隨病情的發展不斷升高,因此,監測血清中的CA125 的水平對胰腺癌肝轉移的診斷也具有很好的參考價值。

血清CA724、CYFRA21-1、CEA 水平的高低與胰腺癌患者發生肝轉移不具有明顯關聯(P>0.05)，CEA是否異常與預后可能不相關(P>0.05)。CA724(糖鏈抗原72-4)，是一種高分子糖蛋白類癌胚抗原，是目前診斷胃癌特異性較高的血清腫瘤標志物，CA724與CA125聯合檢測診斷原發性及復發卵巢癌的特異性可達100%。CA724在胰腺癌的診斷、治療及療效預測方面均未能顯示出很好的特異性。多因素分析顯示CA724并非獨立預后因素。這與CA724在胰腺癌療效預測中欠佳有關。但這并不能完全說明這些腫瘤標志物不能提示胰腺癌患者肝轉移的發生，樣本量病例少以及其他一些方面綜合影響都可能會對結果產生一定影響。

目前轉移性胰腺癌主要治療手段以化療為主，2014年NCCN指南推薦晚期胰腺癌一線化療方案為：對于體能狀態較好的病人推薦以吉西他濱為主的聯合化療方案；體能狀態較差的病人則更推薦吉西他濱單藥進行全身化療。因此，含吉西他濱的化療方案在晚期胰腺癌的治療中仍占有主導地位。目前，關于胰腺癌化療敏感性的預測指標臨床回顧性研究較少，有研究表明血清CA19-9水平檢測可以對吉西他濱方案治療晚期胰腺癌患者療效進行預測，但尚未有統一標準顯示化療開始前能夠準確預測治療獲益，這可能與胰腺癌異質性強，腫瘤惡性程度高，分化較差有關[21]。

綜上，CA125升高、CA19-9≥1 000 U/mL是患者預后不良的危險因素(P<0.05)，監測血清中CA125,CA19-9水平及其動態變化有助于提供肝轉移的危險信號。掌握胰腺癌肝轉移患者中血清CA125和CA199的分布規律，以及根據其水平選擇恰當的治療時間、滿意的治療措施是我們以后臨床研究的重點。

[1]Wolkersdorfer GW,Thiede C,Fischer R,et al.Adenoviral p53 gene transfer and gemcitabine in three patients with liver metastases due to advanced pancreatic carcinoma[J].HPB,2007,9(1):16.

[2]Li HY,Cui ZM,Chen J,et al.Pancreatic cancer:diagnosis and treatment[J].Tumour Biology,2015,36(3):1375.

[3]Dabritz J,Preston R,Hanfler J,et al.Follow-up study of K-as mutations in the plasma of patients with pancreatic cancer:correlation with clinical features and carbohydrate antigen 19-9[J].Pancreas,2009,38(5):534.

[4]Malvezzi,P Bertuccio,F Levi,et al.European cancer mortality predictions for the year 2014 [J].Ann Oncol,2014，25 (8) ：1650.

[5]Hijioka S,Shimizu Y,Mizuno N,et al.Can long-term follow-up strategies be determined using a nomogram-based prediction model of malignancy among intraductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas?[J].Pancreas,2014，43 (3):367.

[6]Bosetti C,Lucenteforte E,Silverman D T,et al.Cigarette smoking and pancreatic cancer:an analysis from the international pancreatic cancer casecontrol consortium (Panc4) [J].Ann Oncol,2012，23 (7):1880.

[7]Petersen GM,Amundadottir L,Fuchs C S,et al.A genome-wide association study identifies pancreatic cancer susceptibility loci on chromosomes 13q22.1,1q32.1 and 5p15.33,Nat[J].Genet,2010,42 (3) :224.

[8]Michaud D S.Epidemiology of pancreatic cancer[J].Minerva chirurgica,2004,59(2):99.

[9]Allendorf JD,Lauerman M,Bill A,et al.Neoadjuvant chemotherapy and radiation for patients with locally unresectable pancreatic adenocarcinoma:feasibility,efficacy,and survival[J].J Gastrointest Surg,2008,12(1):91.

[10]Puleo F,Mar_echal R,Demetter P,et al.New challenges in perioperative management of pancreatic cancer[J].World J Gastroenterol,2015,21 (8):2281.

[11]Jamal M H,Doi S A,Moser A J,et al.McGill Brisbane symptom score for patients with resectable pancreatic head adenocarcinoma[J].World J Gastroenterol,2014,20 (34):12226.

[12]Butturini G,Stocken D D,Wente M N,et al.Influence of resection margins and treatment on survival in patients with pancreatic cancer:meta-analysis of randomized controlled trials[J].Arch Surg,2008,143 (1) :75.

[13]Kim J,Lee YS,Hwang IK,et al.Postoperative carcinoembryonic antigen as a complementary tumor marker of carbohydrate antigen 19-9 in pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Korean Med Sci,2015,30 (3) :259.

[14]Shrikhande S V,Kleeff J,Reiser C,et al.Pancreatic resection for M1 pancreatic ductal adenocarcinoma[J].Ann Surg Oncol,2007,14 (1) :118.

[15]Weh H J,Steiner P,Crone-Munzebrock W,et al.[Diagnosis and spontaneous course of liver metastases][J].Der Chirurg;Zeitschrift fur alle Gebiete der operative[J].Medizen,1991,62(10):710.

[16] Juntermanns B，Radunz S，Heuer M，et al．Tumor markersas a diagnostic key for hilar cholangiocarcinoma[J].Eur J Med Res,2010， 15( 8) :357.

[17]Szajda SD,Waszkiewica N,Chojnowska S,et al.Carbohydrate markers of pancreatic cancer[J].Biochem Soc Trans,2011,39(1):340.

[18]Ohara K，Tastuzake H，Molotkova NG，et al．Utilily of serum CA199 monitoring in preperative radiotherapy for pancrestic cancer[J]．Hepatogastrology，2001，48(39):859.

[19]Liu L,Xu H,Wang W,et al.A preoperative serum signature of CEA+/CA125+/CA19-9>/=1000U/Ml indicates poor outcome to pancreatectomy for pancreatic cancer[J].Int J Cancer,2015,136(9):2216.

[20]Banfi G,Bravi S,Ardem agni A,et al.Quantitative analysis is of CA125 cytosolic contest in patients with pancreatic cancer[J].Int J Biol Markers,2000(18):284.

[21]Tas F,Karabulut S,Ciftci R,et al.Serum levels of LDH,CEA,and CA19-9 have prognostic roles on survival in patients with metastatic pancreatic cancer receiving gemcitabine-based chemotherapy[J].Cancer chemotherapy and pharmacology,2014,73(6):1163.

Relationship between serum CA125,CA199 levels and liver metastasis in patients with advanced pancreatic cancer

YANGLiu，YANHuan,SHIYan,etal.

(No.2DepartmentofOncology,ChinesePLAGeneralHospital,Beijing100853,China)

Objective To explore the law of distribution of serum CA125 and CA199 in patients with liver metastases of pancreatic cancer,and to study the risk factors for liver metastases of pancreatic cancer．Methods CEA， CA19-9，CA125，CA72-4，CYFRA21-1 and other projects for testing in serum samples of 101 cases of pancreatic cancer patients with liver metastases were detected using chemiluminescence immunoassay.Mainly classified by liver metastasis ,70 cases of liver metastasis,no liver metastasis were 31 cases.Results serum CA125,CA199 levels in patients with pancreatic cancer liver metastases is significantly increased (P<0.05),which helps to find the metastasis and recurrence earlier than imaging examinations.Increase of serum CA19-9，CA125 level was correlated with liver metastases of pancreatic cancer (P<0.05) ．Conclusion Increase of serum CA19-9，CA125 level has a certain relevance with liver metastases of pancreatic cancer， and it is risk factors for liver metastases of pancreatic cancer．Increase of serum CA125(OS 5.10 month vs10.87month，P=0.005)、CA19-9≥1 000 U/mL(OS 5.13 month vs 8.53 month，P=0.003)are associated with the poor prognosis of patients with metastatic pancreatic cancer.

pancreatic cancer;Liver metastases;CA19-9;CA125

北京市自然科學基金(15G30098)

*通訊作者

1007-4287(2017)05-0770-04

R735.9

A

楊柳，女，在讀碩士。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療;戴廣海，男，博士，主任醫師，博士生導師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。

2016-08-25)