酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎小球細胞凋亡的影響

司芹芹，牛曉紅，李俊巖，楊海卿

（山西省長治醫學院附屬和濟醫院內分泌科，山西長治 046000）

酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎小球細胞凋亡的影響

司芹芹，牛曉紅，李俊巖，楊海卿

（山西省長治醫學院附屬和濟醫院內分泌科，山西長治 046000）

目的研究酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎小球細胞凋亡的影響，并初步探討其可能的機制。方法SD大鼠ip給予鏈脲菌素100 mg·kg-1，空腹血糖＞16 mmol·L-1顯示造模成功。糖尿病模型大鼠ip給予酸棗仁皂苷A 10和20 mg·kg-1，共4周。酶聯免疫檢測法測定大鼠血液中糖化血紅蛋白（GHb）的含量，過碘酸雪夫（PAS）染色觀察腎小球組織形態，TUNEL法檢測腎小球細胞凋亡，免疫組化法檢測腎組織中Bcl-2和Bax蛋白表達，Western蛋白印跡法檢測腎組織中活化的胱天蛋白酶3和活化的胱天蛋白酶9蛋白表達，實時熒光PCR檢測腎組織中轉化生長因子β1（TGF-β1）mRNA表達。結果與模型組相比，給予酸棗仁皂苷A10和20 mg·kg-1處理的大鼠血液中GHb含量均顯著下降（mmol·L-1：10.9±0.8vs17.5±1.5，P＜0.05；7.6±0.5vs17.5±1.5，P＜0.05），腎小球的PAS陽性得分均明顯降低（26.8±3.2vs36.4±3.8，P＜0.05；18.4±2.1vs36.4±3.8，P＜0.05），腎小球細胞凋亡均減少〔（8.2±0.8）%vs（17.6±1.8）%，P＜0.05；（5.1± 0.5）%vs（17.6±1.8）%，P＜0.05〕，腎組織中Bcl-2蛋白表達均顯著增加（P＜0.05），而Bax（P＜0.05）、活化的胱天蛋白酶9（P＜0.05）和活化的胱天蛋白酶3（P＜0.05）蛋白表達均顯著降低，腎組織中TGF-β1mRNA明顯降低（P＜0.05）。結論酸棗仁皂苷A可以抑制糖尿病模型大鼠腎小球細胞凋亡，可能與內源性線粒體通路和TGF-β1mRNA的表達有關。

糖尿病腎??；酸棗仁皂苷A；細胞凋亡；內源性線粒體通路；轉化生長因子β1

糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）是糖尿病最常見的微血管并發癥之一，主要特征表現為腎小球和腎小管的結構與功能的改變，體現為高濾過、高灌注狀態與腎小球濾過屏障的改變［1］。由于DN的起病隱匿，早期無明顯臨床癥狀，但隨病情發展與病變程度加劇，是導致終末期腎病和患者死亡的主要原因。據統計，全球糖尿病患者中有20%～40%由于終末期腎病需要進行換腎替代治療。DN的發病機制十分復雜，迄今尚未明確。

酸棗仁皂苷A（jujuboside A）是中藥酸棗仁的主要成分之一。多項研究發現，酸棗仁皂苷具有鎮靜作用，減少小鼠的自發活動，呈劑量依賴性拮抗苯丙胺的中樞興奮作用［2］。國內學者研究發現，正常大鼠腹腔注射酸棗仁皂苷后，總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的含量明顯降低，高密度脂蛋白膽固醇含量明顯升高，提示酸棗仁皂苷A具有調節血脂和膽固醇的作用［3］。尚無關于酸棗仁皂苷A對DN的相關研究，本研究通過制備糖尿病模型大鼠，觀察酸棗仁皂苷A對DN的影響，并初步探討可能的作用機制。

1 材料與方法

1.1 主要試劑和主要儀器

酸棗仁皂苷A購自上海邦景實業有限公司；鏈脲菌素（streptozotocin，STZ）購自美國Sigma公司（配制溶液：將STZ溶于pH為4.2、檸檬酸/檸檬酸鈉0.1 mol·L-1緩沖液中）；糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin，GHb）ELISA試劑盒購自上海信裕生物科技有限公司；TUNEL試劑盒購自北京中杉金橋生物技術有限公司。辣根過氧化酶（HRP）標記Bcl-2兔單克隆IgG抗體、HRP標記Bcl-2相關X蛋白（Bax）和β肌動蛋白兔單克隆IgG抗體購自碧云天生物技術有限公司；HRP標記活化的胱天蛋白酶9兔單克隆IgG抗體和HRP標記活化的胱天蛋白酶3兔單克隆IgG抗體購自美國Santa curz公司。Thermo scientific 3100二氧化碳培養箱（美國Thermo公司）；微注射儀器（美國，World Preci?sion Instruments，Sarasota）；熒光倒置顯微鏡（美國Evos FL，AMG，USA）；顯影儀（Thermo Fisher Scientific Inc.）。

1.2 動物分組和糖尿病模型的制備

健康雄性SD大鼠40只，體質量200～220 g由長治醫學院動物實驗中心提供，動物許可證號為SCXK（晉）2013-0002，動物合格證：0001152。飼養于室溫21～25℃，空氣流通，晝夜各12 h，進行適應性飼養1周，正常進食飲水。

除正常對照組（n=10）外，其他大鼠造模前禁食18 h，ip給予STZ 100 mg·kg-1，注射后72 h眼內眥靜脈取血測空腹血糖，若＞16 mmol·L-1則顯示造模成功。正常對照組ip給予等量的pH為4.2、檸檬酸/檸檬酸鈉0.1 mol·L-1緩沖液。造模成功的大鼠隨機分為模型組、酸棗仁皂苷（ip）10和20 mg·kg-1組，每組10只，模型組給予等量的生理鹽水，共給藥4周。

1.3 血液中糖化血紅蛋白含量測定

嚴格按照GHb ELISA試劑盒進行操作，測定各組大鼠血液中GHb的含量。

1.4 PAS染色觀察腎組織病理形態

給藥完成后，將大鼠處死，分離切除腎，用生理鹽水沖洗干凈，置于4%多聚甲醛溶液，制作石蠟切片，常規脫蠟，加入高碘酸染色10 min，蒸餾水沖洗，加Schiff氏液染色15 min，傾去液體，加偏重亞硫酸鈉2 min，共2次，自來水清洗10 min，顯示紅色后蒸餾水沖洗，蘇木素復染2 min，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，中性樹脂封片。腎小球內紫紅色為PAS染色陽性區，每組任選6張樣本計算腎小球的PAS陽性得分平均值。

1.5 TUNEL法檢測腎小球細胞凋亡

取大鼠腎石蠟切片用PBS漂洗15 min，加入蛋白酶K 20 mg·L-1工作液，37℃孵育10 min，4%多聚甲醛固定5 min，加入100 μL平衡液10 min，滴加Tunel反應液，并于濕盒中37℃避光孵育30 min，終止反應，PBS漂洗3次，滴入DAPI染液，孵育15 min封片。將切片置于顯微鏡下觀察，細胞核中的棕黃色顆粒顯示為凋亡細胞。根據凋亡細胞分布情況在400倍光鏡下，每組任選6張樣本切片，每張切片拍攝7個陽性視野，每個視野計數200個細胞，以凋亡細胞數所占百分比作為凋亡指數。

1.6 免疫組化檢測腎小球Bcl-2和Bax蛋白表達

嚴格按照試劑盒說明書操作，將石蠟切片常規脫蠟，微波修復，滴入3%H2O2，室溫孵育15 min，加入封閉液，室溫靜置30 min，加入相應一抗Bcl-2（1∶50）、Bax（1∶50），4℃孵育過夜，隨后加入HRP標記羊抗兔二抗（1∶100），37℃孵育30 min，DAB顯色。光鏡下觀察，每組任選6張樣品切片，每張切片隨機選取5個視野，計算陽性細胞率。評分方法：陽性細胞率≤1%為0分，2%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，＞75%為4分；無染色為0分，弱強度染色為1分，中等強度染色為2分，強染色為3分；以陽性細胞率和染色強度乘積進行綜合判斷：0～1分為陰性（-）；2～4分為弱陽性（+），5～8分為中等陽性（++），9～12分為強陽性（+++）。

1.7 Western蛋白印跡法檢測活化的胱天蛋白酶3和活化的胱天蛋白酶9蛋白表達

每組任取6只大鼠腎組織，用RIPA細胞裂解液裂解，提取總蛋白后采用BCA法定量，調整蛋白質濃度。取適量裂解產物，上樣，進行SDS-PAGE電泳，電轉至硝酸纖維素膜，加入5%脫脂奶粉室溫封閉1 h，加入抗活化胱天蛋白酶3（1∶2000）、活化胱天蛋白酶9（1∶1000）和β肌動蛋白（1∶4000）抗體（一抗），4℃孵育過夜，洗膜，加入HRP標記山羊抗兔IgG抗體（二抗）（1∶2000）室溫孵育1 h，洗膜，使用化學發光法試劑盒對PVDF膜進行曝光顯影，成像掃描分析系統測定目的和內參條帶的積分吸光度值。

1.8 實時熒光定量PCR（qPCR）檢測轉化生長因子β11（transforminggrowthfactor-β11，TGF-β11）mRNA表達

每組任取6只大鼠腎組織，按照Trizol說明書提取總RNA，逆轉錄合成cDNA，采用PCR儀進行擴增，所用引物：TGF-β1：上游：5’-GGACTACTAC?GCCAAAGAAG-3’，下游：5’-TCAAAAGACGC?CACTCAGG-3’；GAPDH：上游：5’-GGT?GAAGGTCGGTGTGAACG-3’，下游：5’-CTC?GCTCCTGGAAGATGGTG-3’。擴增條件：93℃30 s，64℃40 s，73℃40 s，共31個循環，75℃延伸3 min。所得結果直接在熒光定量操作系統中進行比較分析，目標基因的相對定量用2-△△Ct計算。

1.8 統計學分析

實驗結果采用SPSS15.0統計軟件分析，實驗結果數據以x±s表示，組間差異采用Bonferroni校正的t檢驗，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠血液中糖化血紅蛋白含量的影響

表1結果顯示，與正常對照組相比，模型組大鼠血液中GHb含量顯著升高（P＜0.05）；與模型組相比，酸棗仁皂苷A 10和20 mg·kg-1組大鼠血液中GHb含量明顯降低（P＜0.05）。

Tab.1 Effect of jujuboside A on content of glycosylat?ed hemoglobin in diabetic rats

2.2 酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎小球組織形態的影響

如圖1A所示，正常對照組腎小球均勻光滑；模型組腎小球體積增大，腎小球膜區增寬，基質增厚，PAS染色明顯加深，腎小管無明顯改變；給予酸棗仁皂苷A后病變減輕。半定量數據結果顯示（圖1B），與正常對照組相比，模型組大鼠腎組織中腎小球PAS陽性得分顯著升高（36.4±3.8vs9.8±0.7，P＜0.05）；與模型組相比，分別給予酸棗仁皂苷A 10和20 mg·kg-1處理后，腎小球PAS陽性得分降低（26.8±3.2vs36.4±3.8，P＜0.05；18.4±2.1vs36.4±3.8，P＜0.05），且20 mg·kg-1組分值降低幅度更大。

Fig.1 Effect of jujuboside A on changes of glomerular morphology in diabetic rats observed by PAS stain?ing（×400）.See Tab.1 for the treatment.B was the semi-quan?titative result of A.n=6.＊P＜0.05，compared with normal con?trol group；#P＜0.05，compared with model group.

2.3 酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎小球細胞凋亡的影響

如圖2A所示，模型組腎小球細胞TUNEL染色明顯加深，給予酸棗仁皂苷A后，TUNEL染色明顯變淺。半定量數據結果顯示（圖2B），與正常對照組相比，模型組大鼠的腎小球細胞凋亡顯著增加〔（17.6±1.8）%vs（0.5±0.1）%，P＜0.05〕；與模型組相比，分別給予酸棗仁皂苷A 10和20 mg·kg-1處理后，大鼠的腎小球細胞凋亡明顯減少〔（8.2± 0.8）%vs（17.6±1.8）%，P＜0.05；（5.1±0.5）%vs（17.6±1.8）%，P＜0.05〕。

Fig.2 Effect of jujuboside A on apoptosis of glomer?ulus cells in diabetic rats observed by TUNEL stain?ing（×400）.See Tab.1 for the treatment.B was the semi-quan?titative result of A.n=6.＊P＜0.05，compared with normal con?trol group；#P＜0.05，compared with model group.

2.4 酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎組織Bcl-2和Bax蛋白表達的影響

如圖3所示，正常對照組腎組織Bcl-2染色最深，模型組腎組織Bcl-2染色最淺；給予酸棗仁皂苷A后，Bcl-2染色明顯變深正常對照組腎組織Bax染色最淺，模型組腎組織Bcl-2染色最深；給予酸棗仁皂苷A后，Bcl-2染色明顯變淺，Bax染色變深。半定量數據結果顯示，與正常對照組相比，模型組大鼠腎組織Bcl-2（8.54±0.58vs2.54±0.21）的蛋白表達顯著減少（P＜0.05），Bax（4.36±0.38vs12.54± 0.78）的蛋白表達顯著增加（P＜0.05）；與模型組相比，給予酸棗仁皂苷A 10和20 mg·kg-1處理后，Bcl-2（4.73±0.35，6.98±0.42）的蛋白表達明顯增加（P＜0.05），Bax（8.96±0.58，5.76±0.42）的蛋白表達明顯減少（P＜0.05），且20 mg·kg-1劑量組較10 mg·kg-1劑量組變化更加明顯。

Fig.3 Effect of jujuboside A on Bcl-2 and Bax protein expressions detected by immunohistochemistry staining（×400）.See Tab.1 for the treatment.B was the semi-quantitative result of A.，n=6.＊P＜0.05，compared with normal control group；#P＜0.05，compared with model group.

2.5 酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎組織活化的胱天蛋白酶9、胱天蛋白酶9、活化的胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶3蛋白表達的影響

Western蛋白免疫印跡檢測結果（圖4）顯示，與正常對照組相比，模型組大鼠腎組織活化的胱天蛋白酶9（0.68±0.04vs4.57±0.31）與活化的胱天蛋白酶3（0.98±0.07vs4.28±0.35）的蛋白表達顯著增加（P＜0.05）；而與模型組相比，給予酸棗仁皂苷A10和20 mg·kg-1處理后，活化的胱天蛋白酶9（3.87± 0.32，2.15±0.24）（P＜0.05）與活化的胱天蛋白酶3（3.04±0.25，1.21±0.11）（P＜0.05）的蛋白表達均明顯減少（P＜0.05），且20 mg·kg-1劑量組較10 mg·kg-1劑量組降低更加明顯。而各組大鼠腎組織的胱天蛋白酶9和胱天蛋白酶3蛋白表達無顯著變化。

Fig.4 Effect of jujuboside A on protein expressions of cleaved caspase 9，caspase 9，cleaved caspase 3 and caspase 3 detected by Western blotting.See Tab.1 for the treatment.B was the semi-quantitative result of A.x±s，n=6.＊P＜0.05，compared with normal control group；#P＜0.05，compared with model group.

2.6 酸棗仁皂苷A對糖尿病模型大鼠腎組織TGF-β1mRNA表達的影響

qPCR結果顯示，與正常對照組（1.02±0.03）相比，模型組大鼠腎組織TGF-β1mRNA表達顯著升高（5.76±0.78，P＜0.05）（圖5）；給予酸棗仁皂苷A10和20 mg·kg-1處理后，大鼠腎組織TGF-β1mRNA表達分別為3.64±0.41和2.12±0.23，與模型組相比均明顯下降（P＜0.05）。

Fig.5 Effect of jujuboside A on transforming growth factor- β11（TGF- β11）mRNA expressions detected by qPCR.See Tab.1 for the treatment.n=6.＊P＜0.05，compared with normal control group；#P＜0.05，compared with model group.

3 討論

Bcl-2家族構成一個復雜的相互作用的控制細胞凋亡的網絡，主要參與線粒體凋亡信號通路，家族成員由抗凋亡蛋白（Bcl-2，Bcl-XL和Bcl-w）和促凋亡蛋白（Bax，Bak，Bad，Bim和Bit等）組成［4-5］，通過調節線粒體膜通透性起到雙向調節作用［6］?？沟蛲龅鞍譈cl-2與促凋亡蛋白Bax之間比例的改變，進而影響下游蛋白的變化。國外學者研究發現，糖尿病大鼠腎小球細胞的凋亡率顯著高于非糖尿病大鼠，且bcl-2和bax基因也有相應變化［7-8］。當Bcl-2蛋白表達下降而Bax蛋白表達上升，會促使線粒體中的凋亡因子釋放至細胞質基質中，激活胱天蛋白酶9，活化的胱天蛋白酶9進一步激活其下游因子胱天蛋白酶3，隨后胱天蛋白酶3的切割底物PARP被切割激活后形成DNA碎片，稱為內源性線粒體凋亡途徑［9］。糖尿病模型大鼠的腎小球凋亡顯著增加，給予酸棗仁皂苷A后，腎小球細胞凋亡明顯減少，同時腎組織的Bcl-2蛋白表達顯著增加，Bax、活化的胱天蛋白酶9和活化的胱天蛋白酶3蛋白表達顯著減少，提示酸棗仁皂苷A可能通過抑制凋亡蛋白Bax的活性和增強Bcl-2的活性；除此之外，通過抑制胱天蛋白酶9的活性，進一步抑制胱天蛋白酶3的活性，抑制內源性線粒體通路的激活，從而抑制腎組織細胞的凋亡，可能具有腎保護的作用。

TGF-β是影響腎小管上皮細胞分化的最重要的一種調控因子，主要分為TGF-β1，TGF-β2和TGF-β33種亞型［10］。其中TGF-β1因子表達的變化對腎小管上皮細胞的分化具有重要的影響。還有研究發現，TGF-β1隨濃度增加，使NRK-52E細胞α-平滑肌激動蛋白表達增加，上皮細胞的E-鈣黏蛋白表達降低［11］。TGF-β1/Smad通路是腎小管上皮細胞轉分化的主要途徑之一，TGF-β1與其相應受體結合后，激活胞漿內的Smad2和Smad3，與Smad4形成復合物進入胞核，進而調控一系列相關因子，從而調控腎小管上皮細胞的轉分化［12］。本研究結果顯示，酸棗仁皂苷A能夠降低糖尿病模型大鼠腎組織TGF-β1表達，提示酸棗仁皂苷A可能通過抑制TGF-β1的表達，從而阻斷TGF-β1誘導的腎小管上皮細胞的轉分化與纖維化，進而減少腎小管間質纖維化，從而可能具有抑制DN進展為終末期腎功能衰竭的作用。

綜上所述，本研究結果顯示，酸棗仁皂苷A能夠抑制糖尿病大鼠腎小球細胞的凋亡，推斷可能是通過調節凋亡相關因子Bcl-2以及Bax的表達，并調控腎小管上皮細胞分化的重要因子TGF-β1，從而在糖尿病中可能具有腎保護的作用。

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Effect of jujuboside A on glomerular cell apoptosis in diabetic model rats

SI Qin-qin,NIU Xiao-hong,LI Jun-yan,YANG Hai-qing
(Department of Endocrinology,Affiliated Heji Hospital of Changzhi Medical College, Changzhi 046000,China)

OBJECTIVETo investigate the effect of jujuboside A on glomerular cell apoptosis in diabetic rats,and to explore the possible mechanisms.METHODSSD rats were administered with streptozotocin 100 mg·kg-1to estabilish the diabetic model.Diabetic SD rats

jujuboside A 10 and 20 mg·kg-1daily for 4 weeks by lavage administration,respectively.The level of glycosylated hemoglobin(GHb)in the blood of each group was measured by fructosamine method.The morphological changes in glomerular cells were observed by PAS staining.Glomerular cell apoptosis was determined by TUNEL staining.The protein expression of Bcl-2 and Bax was detected by immunohistochemistry.The protein expression of cleaved caspase 9 and cleaved caspase 3 was detected by Western blotting.Trans?forming growth factor β1(TGF-β1)mRNA expression was analyzed by qPCR.RESULTSCompared with model group,jujuboside A 10 and 20 mg·kg-1treatment significantly reduced the level of GHb in blood (mmol·L-1:10.9±0.8vs17.5±1.5,P＜0.05;7.6±0.5vs17.5±1.5,P＜0.05),PAS positive score of glomerular cells(26.8±3.2vs36.4±3.8,P＜0.05;18.4±2.1vs36.4±3.8,P＜0.05)and the apoptosis of glomerular cells〔(8.2±0.8)%vs(17.6±1.8)%,P＜0.05;(5.1±0.5)%vs(17.6±1.8)%,P＜0.05〕.Moreover, Bcl-2 protein expression in kidney tissues was elevated(P＜0.05),whereas Bax(P＜0.05),cleaved caspase 9(P＜0.05)and cleaved caspase 3(P＜0.05)protein expression and TGF-β1mRNA(P＜0.05) expression were reduced after jujuboside A administration.CONCLUSIONJujuboside A can prevent glomerular cell apoptosis in diabetic rats,which may be associated with the regulation of mitochondrial apoptotic pathways and TGF-β1expression.

diabetic nephropathy;jujuboside A;apoptosis;mitochondrial apoptotic pathways; transforming growth factor β1

The project supported byScientific and Developing Research Project of Shanxi University and College(3012430)

SI Qin-qin,E-mail：czyxysqinqin@126.com;Tel：(0355)2093926

R285.5

：A

：1000-3002-（2017）05-0399-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.05.004

2016-08-30 接受日期：2017-03-20）

（本文編輯：喬 虹）

山西高等學?？萍佳芯块_發項目基金（3012430）作者簡介：司芹芹，女，講師，碩士研究生，主要從事糖尿病和骨代謝研究。

司芹芹，E-mail：czyxysqinqin@126.com，Tel：（0355）2093926