未行選擇性中央區淋巴結清掃的cN0甲狀腺乳頭狀癌的遠期結果

周 博，黃 輝，徐震綱，吳躍煌，王曉雷

1云南省紅河州第三人民醫院甲狀腺乳腺外科，云南個舊 6610002國家癌癥中心 中國醫學科學院 北京協和醫學院 腫瘤醫院頭頸外科，北京 100021

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·論 著·

未行選擇性中央區淋巴結清掃的cN0甲狀腺乳頭狀癌的遠期結果

周 博1，黃 輝2，徐震綱2，吳躍煌2，王曉雷2

1云南省紅河州第三人民醫院甲狀腺乳腺外科，云南個舊 6610002國家癌癥中心 中國醫學科學院 北京協和醫學院 腫瘤醫院頭頸外科，北京 100021

目的 總結cN0甲狀腺乳頭狀癌(PTC)未行選擇性中央區淋巴結清掃的轉歸。方法 回顧性分析中國醫學科學院腫瘤醫院2000年1月至2005年12月未行選擇性中央區淋巴結清掃的180例頸部陰性的PTC患者的臨床資料，包括性別、年齡、手術方式、組織類型、原發灶大小及是否被膜外侵犯等。結果 中位隨訪時間90個月。180例PTC患者中，1例死于非腫瘤因素；共計16例發生復發，其中殘葉復發7例，局部復發2例，中央區淋巴結復發6例，側頸區淋巴結復發8例，肺轉移1例。10年總體生存率為99.4%，疾病特異性生存率為100%，無復發生存率為87.9%，中央區淋巴結累積復發率為7.8%，頸側區淋巴結累積復發率為7.0%。甲狀腺被膜外侵犯是中央區淋巴結復發的獨立危險因素，男性(P=0.010)和甲狀腺被膜外侵犯(P=0.028)是頸側區淋巴結復發的獨立危險因素。結論 未行選擇性中央區淋巴結清掃的cN0 PTC患者，經過10年隨訪，預后良好，男性和甲狀腺被膜外侵犯是頸側區淋巴結復發的獨立危險因素。

甲狀腺乳頭狀癌；cN0；治療

ActaAcadMedSin，2017,39(3)：383-388

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)通常早期出現淋巴結轉移，隱匿性轉移率高，尤其是中央區，發生率可達50%～60%[1- 2]。美國臨床內分泌協會建議采用中央區淋巴結清掃術(central compartment neck dissection，CND)作為頸部淋巴結臨床陰性(cN0)PTC標準的處理方式[3]，美國甲狀腺學會(American Thyroid Association，ATA)則建議對cN0 PTC患者行選擇性中央區淋巴清掃術，尤其是對于原發腫瘤有被膜外侵犯(T3、T4期)的患者[4]。國內的指南建議在有效保護甲狀旁腺及喉返神經的情況下，清掃同側中央區淋巴組織[5- 6]。然而，cN0 PTC患者常規行選擇性中央區淋巴結清掃的意義仍存在爭議[7- 13]。筆者早期的外科處理原則是一般不進行選擇性中央區淋巴結清掃，本研究回顧性分析了其中部分患者的轉歸情況，以期為今后的臨床選擇提供參考。

資料和方法

資料來源 2000年1月至2005年12月在中國醫學科學院腫瘤醫院初治且無遠處轉移、未行選擇性中央區淋巴結清掃術的cN0 PTC患者200例，其中，12例為峽部癌，其治療已總結發表；2例手術記錄不完整；6例病理記錄缺失或不完整；故除外，共180例臨床及病理資料完整的患者入選。收集所有入選患者的性別、年齡、手術方式、組織類型、原發灶大小及是否被膜外侵犯等資料。分期采用美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)2010年第7版TNM分期系統。甲狀腺癌患者術前臨床評估包括仔細的體格檢查、生化指標檢測和B超檢查，極少部分病例同時行頸部CT檢查，常規進行胸部X線檢查以除外肺部轉移。B超檢查未發現符合轉移征象的淋巴結即視為cN0[14]。

治療 180例患者均采用手術治療，原發灶手術切除范圍原則上至少包括患側腺葉及峽部。19例患者為雙側癌，其中，8例行甲狀腺全切除；1例由于對側病變術中未能明確為惡性或因良性結節切除而發現隱匿病灶，未行甲狀腺全切除，包括一側腺葉+峽部+對側腺葉次全切除5例，一側腺葉+峽部+對側腺葉部分切除4例，一側腺葉+峽部+對側腺葉結節剜除2例。161例單側癌手術切除范圍包括：甲狀腺全切除3例，患側腺葉+峽部+對側腺葉次全切除3例，患側腺葉+峽部+對側腺葉部分切除14例，患側腺葉+峽部+對側腺葉結節剜除40例，患側腺葉+峽部切除101例。15例患者腫瘤不同程度侵犯喉返神經、喉外肌、氣管、食管和/或咽縮肌，侵犯咽縮肌或食管肌層予以大塊切除后間斷縫合10例，侵犯氣管壁予以削除4例，侵透氣管壁行部分氣管壁切除后胸鎖乳突肌帶鎖骨骨膜瓣修復1例，喉返神經被腫瘤侵犯不能保留而切除3例。

筆者術中對中央區進行觀察和觸診，無可疑淋巴結均未行清掃。所有患者術后均進行促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治療(長期口服左旋甲狀腺素鈉片)。1例患者術后建議局部放療，但患者拒絕。

隨訪 隨訪開始時間為手術日期?；颊咄ǔＴ陂T診定期檢查，第1年內每3個月1次，第2年每半年1次，5年以后每年1次。常規行體格檢查、甲狀腺功能檢測及B超檢查，必要時行頸部增強CT或細針吸細胞學檢查。對于生存超過2年以上的患者，每年進行1次胸部X線檢查。少數患者在其他醫療機構復查，通過電話或書信獲得其隨訪數據，最終有5例患者失訪(2.78%)，中位隨訪時間為90個月(8～157個月)。隨訪指標包括殘葉、局部、區域和遠處復發。殘葉復發是指非甲狀腺全切除術后殘余腺體發生組織學或細胞學證實的PTC，局部復發是指患側甲狀腺床出現組織學或細胞學證實的病變。區域復發是指包括中央區(Ⅵ區)或側頸區(Ⅱ-Ⅴ區)淋巴結出現組織學或細胞學證實的病變。遠處轉移包括所有的甲狀腺床和區域淋巴結之外的部位新出現的病灶。

統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件，不同隨訪時間的生存概率或復發概率的計算采用Kaplan-Meier法，組間生存時間或復發時間的比較采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox回歸模型，P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

臨床病理特點 180例患者中，男29例(16.11%)，女151例(83.89%)；中位年齡42歲(12～87歲)，45歲以下98例(54.44%)，45歲及以上82例(45.56%)；腫瘤最大徑≤1 cm 63例(35.00%)，>1 cm 117例(65.00%)；多發病灶30例(16.67%)，單發病灶150例(83.33%)；雙側病灶19例(10.56%)，單側病灶161例(89.44%)；腫瘤侵犯甲狀腺被膜外者35例(19.44%)，未侵犯145例(80.56%)；T1期107例(59.44%)，T2期32例(17.78%)，T3期26例(14.44%)，T4期15例(8.33%)。2例(1.11%)患者術前一側喉返神經麻痹，4例(2.24%，4/178)術后出現單側喉返神經麻痹。11例全甲狀腺切除患者中，3例(27.3%)出現低鈣血癥癥狀，予以口服鈣劑治療，均在1個月后復查時消失。

結局事件 180例患者中，1例死亡(腦出血)。16例復發，其中2例同時出現中央區及頸側區復發，4例先后出現不同部位復發。

殘葉復發7例，均行殘葉切除[中位時間39個月(15～82個月)]，另有3例B超懷疑殘葉為惡性[中位時間98個月(93～108個月)]，密切觀察中。11例未行甲狀腺全切的雙側癌患者中僅1例在108個月時B超懷疑殘葉為惡性。

局部復發2例，1例累及喉(108個月)，行甲狀腺全切除+喉部分切除+氣管切開；1例累及氣管壁(62個月)，行復發灶及部分氣管壁切除+氣管造瘺，均生存。

中央區淋巴結復發6例，均行治療性中央區淋巴結清掃[中位時間40個月(7～108個月)]，未發生喉返神經麻痹。另有3例B超高度懷疑氣管前或氣管旁淋巴結復發，密切觀察中。

側頸區淋巴結復發8例，均行治療性頸淋巴結清掃[中位時間32個月(7～109個月)]。

1例患者在先后出現頸側區、中央區淋巴結復發并手術切除后發生肺轉移(11年)，隨訪結束時正在準備行碘131治療。

預后分析 5年和10年中央區淋巴結累積復發率分別為3.5%和7.8%，頸側區淋巴結累積復發率分別為3.9%和7.0%。10年總體生存率為99.4%，疾病特異性生存率為100%，無復發生存率87.9%。

單因素分析結果顯示，性別(P=0.033)、被膜外侵犯與否(P=0.000)和T分期(P=0.000)是中央區淋巴結復發的危險因素；性別(P=0.004)、腫瘤直徑(P=0.031)、被膜外侵犯與否(P=0.001)和T分期(P=0.002)是頸側區淋巴結復發的危險因素(表1)。Cox多因素分析結果顯示，被膜外侵犯與否是中央區淋巴結復發的獨立危險因素(P=0.002)；性別(P=0.028)和被膜外侵犯與否(P=0.010)是頸側區淋巴結復發的獨立危險因素(表2)。

討 論

cN0 PTC中央區淋巴結隱匿性轉移率較高，是否進行選擇性中央區淋巴結清掃的爭議一直存在。由于PTC預后良好，相關死亡率低，復發率也不高，進行大樣本量前瞻性隨機臨床研究不可行。目前關于中央區淋巴結清掃的研究多存在回顧性、樣本量小和隨訪時間短等問題，因而難以獲得確切結論。Rob等[7]前瞻性分析了2組病例，一組單純行甲狀腺全切除，另一組行甲狀腺全切除及中央區淋巴結清掃，比較腫瘤復發率(4.1%比1.2%)和疾病特異性死亡率(0比0)，差異均無統計學意義。Zuniga等[11]進行的一項隊列研究顯示，未行預防性中央區淋巴結清掃組和清掃組5年頸部無病生存率分別為85.6%和88.2%，無明顯差異；多因素分析顯示中央區淋巴結清掃對與頸部控制無顯著作用。也就是說選擇性中央區淋巴清掃并不能降低患者死亡率和局部復發率。Nixon等[9]回顧性分析了275例cN0 PTC患者的資料，均未行中央區淋巴結清掃，僅11例發生復發，10年疾病特異性生存率為100%，且沒有因中央區復發再次手術者。當然，也有報道認為選擇性中央區清掃可改善預后。Tisell等[8]經前瞻性非隨機分析195例行中央區清掃PTC患者預后的相關因素，并以同時期北歐其他國家相應病例為對照，中位隨訪時間13年，死亡率1.6%，而對照組死亡率為8.4%～11.1%。Moo等[10]認為常規中央區淋巴結清掃可確診30%的隱匿性淋巴結轉移，影響碘131治療策略的制定，并且可以一定程度降低復發率。本組180例cN0 PTC患者經過長期隨訪，僅6例出現中央區淋巴結復發，5年和10年累積復發率為3.5%和7.8%，頸側區淋巴結5年和10年累積復發率3.9%和7.0%，與鄢丹桂等[15]總結的2003～2006年108例cN0 PTC選擇性中央區淋巴結清掃的結果類似，該組患者未發生中央區淋巴結復發，5年頸側區淋巴結復發率為4.8%。

表 1 區域淋巴結復發影響因素單因素分析

ETE：甲狀腺外侵犯

ETE：extrathyroidal extension

表 2 區域淋巴結復發多因素分析

在缺乏選擇性中央區淋巴結清掃預后意義明確證據的情況下，必須衡量手術過程的潛在風險，如喉返神經損傷和甲狀腺旁腺功能損傷。毫無疑問，中央區淋巴清掃切除淋巴脂肪組織的同時使得喉返神經和甲狀旁腺處于受傷的危險之中，Rob等[7]報道甲狀腺全切除加中央區淋巴結清掃組總體并發癥發生率和低鈣血癥發生率明顯高于未清掃組。Moo等[10]也發現常規預防性中央區淋巴結清掃組甲狀旁腺切除率和暫時性低鈣血癥高于未清掃組。Calò等[12]同樣認為中央區清掃不改善區域淋巴結控制，同時不同程度增加術后并發癥的發生率。而2009年發表在喉鏡雜志的一份薈萃分析顯示，中央區淋巴清掃并未明顯增加永久性并發癥的發生率[16]。鄢丹桂等[15]資料顯示，選擇性中央區淋巴結清掃術后喉返神經暫時性麻痹發生率為1.8%，暫時性低鈣4.6%，永久性低鈣發生率為0.9%。中央區淋巴結清掃并發癥的結論不一，應該與病例選擇和治療者技術經驗差異有關。正因為如此，國內指南對于cN0 PTC中央區淋巴結處理的原則性表述是“建議在有技術保障的條件下行預防性中央區淋巴結清掃”[5- 6]，也就是說應該權衡選擇性清掃的獲益與其并發癥對患者生活的影響而有所選擇，不能盲目的對所有病例進行中央區淋巴結清掃，應該有所選擇，既能清除潛在的轉移淋巴結，又避免不必要的副損傷。

ATA指南指出“甲狀腺乳頭狀癌患者可進行預防性中央區淋巴結清掃，尤其是局部晚期病變(T3、T4)”[4]。研究顯示，cN0患者中央區淋巴結隱匿性轉移的獨立危險因素包括年齡小于45歲、被膜外侵犯及腫瘤大于3 cm[15]。Ito等[17]研究也發現，男性和被膜外侵犯是無淋巴結轉移生存的顯著影響因素。本組180例cN0 PTC中央區淋巴結累積復發率男性和女性分別為22.4%和5.6%，被膜外侵犯者和未侵犯者分別為29.2%和2.9%，均有統計學差異，甲狀腺被膜外侵犯是獨立危險因素。對于具有以上高危因素者復發率高，理論上來說，在原發灶根治切除的同時行中央區淋巴結清掃可以減少復發率。

Shen等[18]在PTC初次手術時僅在術前B超或術中觸診懷疑淋巴結轉移時行中央區淋巴結清掃，否則觀察，復發或殘留者再次手術行治療性中央區淋巴清掃，他們回顧性分析了295例中央區淋巴結清掃的資料(初次手術189例，再次手術106例)，暫時性低鈣血癥(41.8%比23.6%)、頸部血腫(1.1%比0.9%)、暫時性聲音嘶啞(4.8%比4.7%)、永久性聲音嘶啞(2.6%比1.9%)和永久性甲狀旁腺功能低下(0.5%比0.9%)均沒有差異，中央區和頸側區淋巴結復發率(11.6%比14.1%和21.7%比17.0%)也沒有差異，cN0 PTC中央區觀察后再次手術的并發癥和淋巴結復發并沒有增加。本研究采取類似的做法，手術過程中常規觸診檢查中央區，如無可疑淋巴結則不予清掃，由于首次手術時中央區沒有大范圍解剖，減少再次手術對甲狀腺旁腺和喉返神經的影響，并發癥的發生率并不高于首次手術[19]，本組6例患者中央區淋巴結復發，再次手術清掃后均未因此發生喉返神經損傷。

本研究存在一定的局限性和不足。B超診斷技術在不斷改進，診斷醫師經驗也有差異，cN0的確定可能存在誤差，當然，即便是存在漏診的情況，復發率較低，更能說明問題。少部分患者在其他醫療機構復查，通過電話或書信獲取隨訪數據。本組資料初次術后很少行放射性碘治療，未對其詳細分析?？傊?，經過10年長期的隨訪，未行選擇性中央區淋巴結清掃的cN0 PTC患者預后良好，男性和甲狀腺被膜外侵犯是頸側區淋巴結復發的獨立危險因素。

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Long-term Outcomes of cN0 Papillary Thyroid Carcinoma without ElectiveCentral Compartment Neck Dissection

ZHOU Bo1，HUANG Hui2，XU Zhengang2，WU Yuehuang2，WANG Xiaolei2

1Department of Thyroid Breast Surgery，the Third People’s Hospital of Honghe Prefecture，Honghe Hani and Yi Autonomous Prefecture，Gejiu，Yunnan 661000，China2Department of Head and Neck Surgery，National Cancer Center/Cancer Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100021，ChinaCorresponding author：XU Zhengang Tel：010- 87787180，E-mail：xuzhg06@126.com

Objective To determine the long-term outcomes of cN0 papillary thyroid carcinoma without elective central compartment neck dissection. Methods The clinical data of 180 patients with clinically lymph node negative papillary thyroid carcinoma who were treated in our center between 2000 and 2005 were retrospectively analyzed. All of these patients did not receive elective central compartment neck dissection. Clinicopathological characteristics including gender，age，surgical range，pathologic type，tumor size，and extrathyroidal extension(ETE)or not were collected. Results After a median follow-up period of 90 months，only one patient died of stroke without tumor. Sixteen patients had tumor recurrence：seven patients had a recurrent disease in residual thyroid tissue，two in the thyroid bed，six in central compartment，eight in lateral cervical compartment，and one in lung. The 10-year overall survival，disease-specific survival，and recurrence-free survival was 99.4%，100%，and 87.9%，respectively. The 10-year accumulative lymph node recurrence rate in central compartment and lateral compartment was 7.8% and 7.0%，respectively. ETE was an independent risk factor for central compartment lymph node recurrence. Male gender(P=0.010)and ETE(P=0.028)were independent risk factors for lateral compartment lymph node recurrence. Conclusions The prognosis of patients with cN0 papillary thyroid carcinoma without elective central compartment neck dissection is good after ten years of follow-up. Male gender and ETE are independent risk factors for lateral compartment lymph node recurrence.

papillary thyroid carcinoma；cN0；treatment

徐震綱 電話：010- 87787180，電子郵件：xuzhg06@126.com

R736.1

A

1000- 503X(2017)03- 0383- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.03.014

2016- 11- 02)