2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與微血管病變的關系

王立坤，楊占清，張 軍，楊瑞敏，武雪亮，史 麗，王義成△

(1.河北北方學院附屬第一醫院超聲醫學科，河北張家口 075000；2.河北省張家口市?？h中醫院內科 076650；3.河北省張家口市橋西區人民醫院內科 075000；4.河北北方學院附屬第一醫院血管腺體外科，河北張家口 075000；5.河北北方學院附屬第一醫院內分泌科，河北張家口 075000)

論著·臨床研究

2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與微血管病變的關系

王立坤1，楊占清2，張 軍3，楊瑞敏1，武雪亮4，史 麗5，王義成1△

(1.河北北方學院附屬第一醫院超聲醫學科，河北張家口 075000；2.河北省張家口市?？h中醫院內科 076650；3.河北省張家口市橋西區人民醫院內科 075000；4.河北北方學院附屬第一醫院血管腺體外科，河北張家口 075000；5.河北北方學院附屬第一醫院內分泌科，河北張家口 075000)

目的 探討2型糖尿病患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與微血管病變的關系。方法 選擇河北北方學院附屬第一醫院2型糖尿病患者(T2DM)120例，根據是否伴微血管病變，分為無微血管病變組(NON-MAP)60例和微血管病變組(MAP)60例，另選取健康體檢人群(NC)60例，采取酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定各組空腹抵抗素、瘦素、脂聯素水平，并測定各組的空腹血糖、胰島素和血脂水平，用胰島素抵抗指數(HOMA-IR)評價胰島素抵抗。結果 MVP組及NON-MVP組患者血清抵抗素、瘦素、游離脂肪酸(FFA)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平均顯著高于NC組，而脂聯素明顯低于NC組，差異有統計學意義(P<0.05)；相關分析表明T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平與hs-CRP、淳離脂肪酸(FFA)、HOMA-IR、三酰甘油(TG)呈正相關(P<0.05)，與高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)呈負相關(P<0.05)；脂聯素水平與hs-CRP、FFA、HOMA-IR、TG呈負相關,與HDL-C呈正相關(P<0.05)；血清抵抗素、瘦素水平呈明顯正相關，而二者與脂聯素均呈明顯負相關；以血清抵抗素、瘦素、脂聯素為因變量，進行多元線性逐步回歸分析顯示，對三者影響最大的是HOMA-IR和腰臀比(WHR)。結論 T2DM患者血清抵抗素、瘦素水平升高、脂聯素水平降低，提示血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平與T2DM的發病及其微血管病變的發生相關。

2型糖尿??；血清抵抗素；瘦素；脂聯素；微血管病變；相關性

糖尿病是嚴重危害人類健康且在全球廣泛流行的疾病，其患病率正隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變、人口老齡化而迅速升高[1-2]。糖尿病微血管病變(DMAP)是糖尿病較常見的慢性并發癥之一，以組織器官的微血管結構和功能的病變為主要特征，主要包括糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病腎病等。大量研究顯示DMAP可逐步發展為動脈粥樣硬化、高血壓、冠心病、腦血管病和周圍血管疾病等，是糖尿病致死、致殘的重要原因，因此早期預防、發現、干預、監測DMAP尤為重要[3-4]。

近年來，研究發現眾多細胞因子如抵抗素、脂聯素、瘦素等可能對胰島素敏感性、糖代謝及其血管并發癥的發生、發展有一定影響。抵抗素是一種由脂肪細胞分泌的激素，瘦素是由肥胖基因編碼的蛋白質產物，基礎研究表明，抵抗素和瘦素均與糖尿病代謝異常和動脈粥樣硬化的形成有關[5-6]。脂聯素作為成熟脂肪細胞分泌的特異性激素，通過多種途徑發揮抗動脈粥樣硬化功能，對心血管有正性保護作用[7]。本研究通過檢測DMAP患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平，旨在探討三者與糖尿病患者微血管病變及胰島素抵抗的關系，并初步探討其致病機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月至2015年12月河北北方學院附屬第一醫院內分泌科收治的2型糖尿病(T2DM)患者120例，研究經本院倫理委員會批準，所有患者均書面同意參加本研究。糖尿病診斷標準：空腹血糖(FPG)>7.0 mmol/L，OGTT(葡萄糖耐量試驗)試驗中予以75 g葡萄糖口服，2 h血糖大于或等于11.1 mmol/L。DMAP涉及糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病等。排除標準：慢性心力衰竭、心肌梗死、急性腦血管病、嚴重肝功能異常、尿毒癥、庫欣綜合征、惡性腫瘤等疾病。

1.2 分組 將所選T2DM患者根據是否出現微血管病變分為無微血管病變(NON-MAP)組60例和MAP組60例，其中NON-MAP組中男33例，女27例，年齡42～55歲，平均(49.15±4.60)歲，病程6～13年，平均(10.3±2.4)年；MAP組中男36例，女24例，年齡43～56歲，平均(50.62±4.61)歲，病程7～14年，平均(11.0±2.1)年；另選取健康人群60例作為NC組，男34例，女26例，年齡43～54歲,平均(49.15±4.60)歲，3組人群的年齡、性別及兩個T2DM組患者的病程間比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3 試劑 血糖、血脂試劑盒購于寧波亞太生物技術有限責任公司；抵抗素、瘦素、脂聯素及游離脂肪酸(FFA)試劑盒購自美國Rapidbio公司。AU5400全自動生化儀購自日本日立公司。

1.4 觀察指標 測定身高、體質量、腰圍、血壓，計算體質量指數(BMI)，采空腹靜脈血，采用肝素抗凝，室溫下密封保存，避免劇烈震蕩引發溶血現象，3 000 r/min離心后應用自動生化儀檢測各組患者治療前后FPG、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，采用放射免疫分析法測定空腹胰島素(FINS)、采用比色法測定糖化血紅蛋白(HbA1c)值；應用夾心酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清抵抗素、瘦素、脂聯素及FFA水平。并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。

2 結 果

2.1 3組人群一般情況及相關指標比較 與對照組比較，NON-MVP組的腰臀比(WHR)、FPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、TG、FFA、hs-CRP均顯著升高(P<0.05)，與NON-MVP組比較，MVP組患者WHR、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG均顯著升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 3組人群血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平比較 MVP組及NON-MVP組患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平顯著高于對照組(P<0.05)，MVP組患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平亦顯著高于NON-MVP組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

2.3 抵抗素、瘦素、脂聯素水平的相關性分析 血清抵抗素、瘦素水平與FFA、hs-CRP、WHR、TG、HOMA-IR均呈正相關(P<0.05)，與HDL-C呈負相關；而脂聯素水平與FFA、hs-CRP、WHR、TG、HOMA-IR呈負相關，與HDL-C呈正相關，三者均與BMI、TC、LDL-C、SBP、DBP無相關性。此外，血清抵抗素、瘦素水平呈明顯正相關(r=0.545,P=0.000)，而二者與脂聯素均呈明顯負相關(r=-0.429,P=0.000、r=-0.469,P=0.000)，見表2。

2.4 抵抗素與各種影響因素的多元逐步回歸分析 以抵抗素、瘦素、脂聯素為因變量(Y)，以BMI、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、TG等為自變量(X)，進行多元逐步回歸分析，見表3、4、5，結果顯示對抵抗素、瘦素、脂聯素影響較大的因素是HOMA-IR和WHR。

表1 3組人群相關指標的比較

續表1 3組人群相關指標的比較

*：P<0.05，與NC組相比；#：P<0.05，與NON-MVP組相比。

表2 T2DM患者血清抵抗素、瘦素、脂聯素與相關指標的相關性

表3 以抵抗素為因變量的多元逐步回歸分析

-：表示無數據。

表4 以瘦素為因變量的多元逐步回歸分析

-：表示無數據。

表5 以脂聯素為因變量的多元逐步回歸分析

-：表示無數據。

3 討 論

抵抗素是一種由脂肪細胞分泌的多肽類激素，研究證實抵抗素有較強的對抗胰島素效應，促進血糖升高、脂肪細胞增生并致肥胖，并通過上調血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、單核細胞趨化因子-1(MCP-1)及IL-1、IL-6的水平[8]，促進血管內皮細胞釋放內皮素(ET-1)和減少NO生成，誘導全身各血管強烈收縮痙攣，進一步損傷內皮細胞，從而促進動脈粥樣硬化的形成[9]。

瘦素是由肥胖基因編碼、脂肪細胞合成的蛋白質產物，通過抑制胰島素分泌調控血糖，與肥胖、高血壓、脂代謝紊亂、胰島素抵抗等密切相關[10]。多項研究表明瘦素能通過促進ET-1的分泌，誘導血管平滑肌的分裂和增生，致內皮功能紊亂；Shanker等[11]研究顯示瘦素可上調冠狀動脈細胞內基質金屬蛋白酶(MMP-2)、MMP-9、TIMP-1的表達，調節血管外基質的重組，從而參與AS的形成；此外，瘦素也可以通過加速血小板聚集、微血栓形成、平滑肌細胞的遷徙影響血管鈣化進程，從而參與AS的進展[12]。

脂聯素是迄今發現的唯一與機體脂質含量呈負相關的脂肪因子，具有糾正血糖血脂紊亂、抗炎、胰島素增敏的功能[13]。生理濃度的脂聯素即可抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核巨噬細胞、T淋巴細胞亞群、VCAM-1、E選擇素的形成和釋放，并呈明顯的劑量依賴性，同時阻止泡沫細胞的形成及平滑肌細胞的遷移和增殖，最終抑制AS的發展[14-15]。多項流行病學調查顯示糖尿病患者中，脂聯素水平越低，其患心血管疾病危險越高，且愈后越差。

本研究發現老年T2DM患者血清抵抗素、瘦素、FFA、hs-CRP水平均顯著高于健康者，且MAP組抵抗素、瘦素、hs-CRP水平亦顯著高于NON-MAP組；而脂聯素則在NC組、NON-MAP組、MAP組中呈逐步降低趨勢，這與文獻[16-17]研究結果一致，表明血清抵抗素、瘦素、脂聯素在糖尿病的發生、發展及微血管病變形成的過程中發揮重要作用。因而如何早期發現、控制及監測抵抗素、瘦素、脂聯素水平變化，對延緩DMAP有積極的意義。

本研究還發現血清抵抗素、瘦素水平與FFA、hs-CRP、WHR、TG、HOMA-IR呈正相關；而脂聯素則呈負相關，多元逐步回歸分析顯示，血清抵抗素、瘦素、脂聯素水平仍與HOMA-IR呈明顯相關性，即抵抗素、瘦素水平越高，脂聯素水平越低，HOMA-IR越高，胰島素抵抗越重。

綜上所述，抵抗素、瘦素、脂聯素參與了整個糖尿病發生和演進，表明隨著三者水平的變化，胰島素抵抗逐漸加重，直至發生DMAP。然而抵抗素、瘦素、脂聯素在T2DM中的作用機制仍未完全闡明，諸多問題有待進一步的研究，這也將是本課題組今后的研究方向。

[1]Zhang D,Chen Y,Xie X,et al.Homocysteine activates vascular smooth muscle cells by DNA demethylation of platelet-derived growth factor in endothelial cells[J].J Mol Cell Cardiol,2012,53(4):487-496.

[2]Lim CP,Loo AV,Khaw KW,et al.Plasma,aqueous and vitreous homocysteine levels in proliferative diabetic retinopathy[J].Br J Ophthalmol,2012,96(5):704-707.

[3]亓海萍，呂衛華，武琳．糖化血紅蛋白、同型半胱氨酸及尿微量白蛋白與2型糖尿病合并腎臟微血管病變的關系研究[J]．中國實驗診斷學，2015，19(11)：1840-1843．

[4]劉靖芳，湯旭磊，成建國，等．2型糖尿病合并微血管病變患者相關危險因素分析[J]．廣東醫學，2013，34(17)：2660-2663．

[5]張艷紅，馮明．老年2型糖尿病合并代謝綜合征患者血清抵抗素水平與胰島素抵抗的關系研究[J]．中國全科醫學，2012，15(2)：167-169．

[6]Kohara K,Ochi M,Okada Y,et al.Clinical characteristics of high plasma adiponectin and high plasma leptin as risk factors for arterial stiffness and related end-organ damage[J].Atherosclerosis,2014,235(2):424-429.

[7]時曉遲，劉玉潔，吳艷民，等．冠心病患者瘦素脂聯素瘦素/脂聯素及其影響因素分析[J]．中國急救醫學，2015，35(5)：442-444．

[8]Tan BK,Adya R,Chen J,et al.Metformin decreases angiogenesis via NF-kappaB and Erk1/2/Erk5 pathways by increasing the antiangiogenic thrombospondin-1[J].Cardiovasc Res,2009,83(3):566-574.

[9]Menzaghi C,Bacci S,Salvemini L,et al.Serum resistin,cardiovascular disease and all-cause mortality in patients with type 2 diabetes[J].PLoS One,2014,8(6):e64729-e64738.

[10]余帆，徐彤彤，佐妍，等.不同劑量瘦素對2型糖尿病大鼠心肌缺血再灌注損傷的影響研究[J]．中國全科醫學，2014，17(3)：299-304．

[11]Shanker J,Rao VS,Ravindran V,et al.Relationship of adiponectin and leptin to coronary artery disease,classical cardiovascular risk factors and atherothrombotic biomarkers in the IARS cohort[J].Thromb Haemost,2012,108(4):769-780.

[12]王穎，佟俊旺，魏劍芬，等．糖尿病患者血清瘦素、脂聯素水平與糖尿病視網膜病變不同分期的相關性研究[J]．中國現代醫學雜志，2015，25(12)：73-76．

[13]Ouchi N,Walsh K.Cardiovascular and metabolic regulation by the adiponectin/C1q/tumor necrosis factor-related protein family of proteins[J].Circulation,2012,125(25):3066-3068.

[14]周紹霞，劉煜敏，李芹，等．脂聯素在糖尿病大鼠腦缺血再灌注損傷中的表達及其影響[J]．中華神經醫學雜志，2014，13(1)：30-35．

[15]鄧應忠，曹晨，鄭興萍，等．脂聯素在糖尿病心肌缺血再灌注損傷中的變化作用及分子機制[J]．中國循環雜志，2015，30(9)：879-883．

[16]楊偉，李耘．血清抵抗素與老年2型糖尿病大血管病變的相關性研究[J]．中國全科醫學，2012，15(12)：1329-1331．

[17]方士強，孔德勇，梅芬，等．2型糖尿病患者血清內脂素和瘦素表達水平及臨床意義[J]．重慶醫學，2014,43(27)：3565-3566．

Study on relationship between serum resistin,leptin and adiponectin with microangiopathy in patients with type-2 diabetes mellitus

WangLikun1,YangZhanqing2,ZhangJun3,YangRuimin1,WuXueliang4,ShiLi5,WangYicheng1△

(1.DepartmentofUltrasonicMedicine,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075000,China;2.DepartmentofInternalMedicine,KangbaoCountyHospitalofTraditionalChineseMedicine,Zhangjiakou,Hebei076650,China;3.DepartmentofInternalMedicine,thePeople′sHospitalofQiaoxiDistrictinZhanjiakouCity,ZhangJiakou,Hebei075000,China；4.DepartmentofVascularGlandSurgery,theFirstHospitalAffiliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075000,China;5.DepartmentofEndocrinolog,theFirstHospitalAfftliatedtoHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei075000,China)

Objective To investigate the relationship between serum resistin,leptin and adiponectin with microangiopathy in the patients with type-2 diabetes mellitus(T2DM).Methods One hundred and twenty patients with T2DM in our hospital were selected and divided into the non- microangiopathy group (NON-MAP,60 cases) and microangiopathy group (MAP,60 cases) according to whether complicating microangiopathy.Other 60 individuals undergoing healthy physical examination were selected as the normal control group(NC).Fasting serum resistin,adiponectin and leptin levels were detected in each group.Fasting blood glucose,insulin and blood lipid levels were also detected.The insulin resistance was evaluated by using insulin resistance index(HOMA-IR).Results The levels of serum resistin,leptin,free fat acid(FFA) and hs-CRP in the NON-MVP group and MVP group were significantly higher than those in the NC group,while the adiponectin level was significantly lower than that in the NC group,the difference was statistically significant(P<0.05).The correlation analysis showed that serum resistin and leptin levels had positive correlation with hs-CRP,FFA,HOMA-IR and TG(P<0.05),and had negative correlation with HDL-C(P<0.05);the adiponectin level was negatively correlated with hs-CRP,FFA,HOMA-IR and TG,while positively correlated with HDL-C(P<0.05);serum resistin and leptin levels had positive correlation,both had significantly negative correlation with adiponectin;with serum resistin,leptin and adiponectin as the dependent variables,the multiple stepwise linear regression analysis showed that HOMA-IR and waist to hip ratio had maximal influence on them.Conclusion Serum resistin and leptin levels increase and adiponectin level decrease in T2DM patients suggests that serum resistin,leptin and adiponectin are correlated with T2DM occurrence as well as microangiopathy occurrence.

type-2 diabetes mellitus;serum resistin;adiponectin;leptin;microangiopathy;correlation

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.012

河北省衛生和計劃生育委員會醫學科學研究重點課題計劃(20160367)。 作者簡介：王立坤(1983-)，碩士，主治醫師，主要從事超聲醫學診斷方面的研究?！?/p>

，E-mail:wyc@126.com。

R587.23

A

1671-8348(2017)16-2200-04

2017-01-22

2017-03-26)