體外受精-胚胎移植中口服避孕藥對非排卵障礙患者治療的影響

戚靜宜,劉格琳,周曉景,王 芳

(鄭州大學附屬洛陽中心醫院生殖醫學科,河南洛陽 471000)

·經驗交流·

體外受精-胚胎移植中口服避孕藥對非排卵障礙患者治療的影響

戚靜宜,劉格琳,周曉景,王 芳

(鄭州大學附屬洛陽中心醫院生殖醫學科,河南洛陽 471000)

目的 研究短效口服避孕藥(OCP)對正常卵巢功能的非排卵障礙患者行短效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案超促排卵治療及妊娠結局的影響。方法 回顧性分析接受體外受精-胚胎移植(IVF-ET)治療的卵巢功能正常的非排卵障礙不孕癥患者130例，按照是否采用OCP分為觀察組84例和對照組46例。比較兩組治療指標和妊娠結局。結果 兩組女方年齡、男方年齡、女方體質量指數(BMI)及不孕年限差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者的Gn使用總量、天數、獲卵數以及可移植胚胎數相比差異均無統計學意義(P>0.05)，正常受精率兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)；兩組妊娠率差異無統計學意義(P>0.05)，雙胎率在對照組明顯升高(P<0.05)，對照組的著床率高于觀察組(P>0.05)。兩組中均無中重度卵巢過度刺激(OHSS)發生，輕度OHSS發生率觀察組較低，但差異無統計學意義(P>0.05)。結論 非排卵障礙患者的GnRH-a長方案中添加OCP預處理對治療結局并無明顯益處。

體外受精-胚胎移植；口服避孕藥；種植率；妊娠率

口服避孕藥(OCP)在輔助生殖技術領域已應用20余年。在體外受精-胚胎移植(IVF-ET)經典的控制性超排卵方案中，OCP聯合促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)長方案能夠調整月經失調患者的月經周期，方便安排患者就診及用藥時間，預防意外妊娠發生及降低由GnRH-a引起的“點火效應”而出現的卵巢囊腫形成的概率[1]。廣泛應用的同時，OCP對IVF治療結局影響的不統一越來越引起大家的關注。目前大多數研究集中在OCP對卵巢功能下降、卵巢反應不良患者及排卵障礙患者。本研究以非排卵障礙的不孕癥患者為研究對象，了解OCP對卵巢功能正?；颊咝卸绦nRH-a長方案超促排卵治療及妊娠結局的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2014年1月至2016年1月在本院生殖醫學科接受IVF治療的非排卵障礙不孕癥患者130例，按照是否采用OCP分為觀察組84例和對照組46例?；颊叩闹委熤刚骶鶠檩斅压芤蛩睾?或男方因素，年齡小于或等于40歲，月經第2～3天測基礎內分泌提示：促卵泡生成素(FSH)≤10 mU/mL，基礎竇卵泡數大于或等于5個。使用OCP預處理的原因均為方便患者安排就診時間?；颊叻驄D簽署知情同意書。

1.2 方法 OCP組從月經第3～5天開始口服炔雌醇環丙孕酮(達英-35，國藥準字J20100003)，每日1片，服藥第17天返院陰道超聲檢查后每日給予短效GnRH-a(達菲林，進口藥品注冊證號：H20130089)0.1 mg降調。對照組則監測卵泡發育，排卵后1周或月經第21～23天空腹抽血測孕酮(P)，P≥5 pg/mL，每日給予短效GnRH-a 0.1 mg降調。降調14～18 d后抽血測FSH、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)、P和陰道超聲了解卵泡和子宮內膜，達到降調節標準后每日給予GnRH-a 0.05 mg聯合重組人促卵泡激素(果納芬，進口藥品注冊證號：S20110005)75～300 IU促排卵。陰道超聲監測卵泡發育結合血LH、E2、P水平及時調整藥物劑量。當主導卵泡直徑大于或等于18 mm時給予人絨毛膜促性腺激素(麗珠，國藥準字H44020672)6 000～10 000 IU肌肉注射，36～37 h行陰道超聲引導下穿刺取卵，40～42 h行體外受精，根據男方精液情況選擇常規受精或卵胞漿內單精子顯微注射。第2天根據原核情況判斷受精，第3天進行胚胎移植。移植后每日使用黃體酮針(國藥準字H33020828)60 mg和地屈孕酮(達芙通，進口藥品注冊證號H20130110)20 mg黃體支持治療。移植后14、18 d測血、尿HCG確定是否妊娠，移植后35 d超聲檢查確定臨床妊娠。

1.3 相關指標 促性腺激素(Gn)用量、使用天數、獲卵數、正常受精率、可使用胚胎數、新鮮移植周期數、臨床妊娠率、多胎率、胚胎著床率、流產率及卵巢過度刺激(OHSS)發生率。

2 結 果

2.1 兩組患者基本資料的比較 兩組女方年齡、男方年齡、女方體質量指數(BMI)及不孕年限相比差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者基本資料比較

2.2 兩組患者治療情況比較 兩組患者的Gn使用總量、使用天數、獲卵數及可利用胚胎數相比，差異均無統計學意義(P>0.05),但是正常受精率OCP組為63.76%，對照組為68.95%，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組患者治療結局比較 所有患者均移植2枚胚胎，OCP組中移植53例，臨床妊娠32例(63.38%)，其中4例(7.55%)雙胎，2例孕早期自然流產。對照組中移植24例，臨床妊娠15例(62.5%)，其中8例(33.33%)雙胎，無一例早期自然流產。兩組妊娠率差異無統計學意義(P>0.05)，雙胎率在對照組明顯升高(P<0.05)，對照組的著床率(47.92%)高于OCP組(33.96%)(P>0.05)。兩組中均無中重度OHSS發生，輕度OHSS發生率在對照組中為17.39%，OCP組為11.90%(P>0.05)。

表2 兩組患者治療情況比較

3 討 論

3.1 OCP對卵巢反應性的影響 國外研究報道在卵巢低反應患者使用OCP預處理可以通過負反饋作用抑制FSH水平的上升增加FSH受體，有助于卵泡的募集從而改善卵巢反應性[2]。國內李舟等[3]對卵巢反應不良的患者使用OCP預處理發現患者Gn用量明顯減少,周期取消率降低。甄秀梅等[4]認為盡管在獲卵數、受精率、妊娠率等差異無統計學意義(P>0.05)，應用口服避孕藥組與對照組相比，Gn用量大，刺激時間長，但差異不顯著，這可能與OCP作用到下丘腦使卵巢受壓抑有關。對于卵巢高反應的多囊卵巢綜合征 (PCOS)患者，部分學者認為長時間的垂體降調節降低體內LH和雄激素水平可以在IVF治療過程中顯著降低OHSS發生率達到一個更理想的治療結局，而在卵巢正常反應患者中并未觀察到該作用[5]。雷萍等[6]對IVF-ET中PCOS患者在超促排卵周期前應用OCP預處理的效果研究中發現，OCP預處理能明顯減少卵巢功能性囊腫形成，觀察組Gn用藥天數和劑量均比對照組增加，兩組獲卵數、中重度OHSS發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。董哲等[7]對卵巢儲備功能正常接受長效長方案 COH 的患者研究發現OCP 預處理后卵巢反應性無明顯差別，然而OHSS 的發生出現了升高趨勢，且差異有統計學意義(P<0.05)，考慮OCP增加卵泡同步性，從而增加了OHSS發生的風險。唐慧珍等[8]則認為GnRH-a聯合OCP雙重抑制FSH、LH可以明顯降低OHSS的發生。本研究在非排卵障礙的卵巢功能正?；颊叩狞S體期短效長方案中使用OCP預處理后發現兩組使用的Gn量和天數并無明顯增加，獲卵數和輕度OHSS的發生率略有降低，但差異無統計學意義(P>0.05)。這說明盡管OCP參與垂體降調節，但對卵巢功能正常的非排卵患者并無明顯的影響，對于OHSS的預防作用尚需擴大樣本量進一步研究。

3.2 OCP對妊娠結局的影響 關于OCP對治療結局的影響目前存在很多爭議。Riesinger等[9]報道在GnRH拮抗劑方案治療前使用口服避孕藥觀察組與未使用組相比，臨床妊娠率降低妊娠結局不良。黃品秀等[10]比較分析應用GnRH拮抗劑方案中口服避孕藥預處理患者治療結局發現可用胚胎率無顯著性差異但妊娠率顯著下降。甄秀梅等[4]則認為OCP通過增加可利用胚胎數目在一定程度上改善卵巢反應不良患者的臨床妊娠結局，但患者殘存卵泡除了數目少外，其本身質量可能就存在異常(如染色體不分離和胞質老化等)，這些均不是使用OCP和雌激素所能解決的問題。Decanter等[11]對卵巢高反應人群GnRH-a長方案使用OCP預處理研究后發現盡管胚胎卵子質量相同，觀察組的臨床妊娠率和繼續妊娠率明顯降低，推測使用口服避孕藥可能會影響子宮內膜容受性。王冬穎等[12]研究發現達英-35治療后月經來潮當月種植窗子宮內膜血管較對照組稀疏，血管內皮細胞的體積百分比下降，可能與雄激素的促血管生長因子表達功能有關。在停用達英-35的短期內，醋酸環丙孕酮對子宮內膜血管生成過程的影響尚未完全消除，如果立即進人IVF周期則有可能導致內膜容行性降低妊娠成功率下降[13]。國外研究發現OCP在整個過程中都會抑制子宮內膜的增長且其抑制作用可以持續到卵巢刺激周期的中期。即使內膜厚度并無明顯降低，仍提示OCP可能影響了部分患者子宮內膜的生長,從而影響臨床妊娠率及胚胎種植率[11]。OCP影響妊娠結局的原因是通過影響內膜作用還是降低LH影響卵子胚胎質量原因目前仍需要進一步研究，并且不同超排卵方案不同卵巢反應人群結論也不盡相同。本文研究對象為正常卵巢儲備功能人群，除了正常受精率和雙胎妊娠率在對照組明顯升高外，可利用胚胎數、臨床妊娠率、胚胎著床率差異并無統計學意義。這可能跟樣本量不夠大有關，也從一定程度上反映了OCP影響了子宮內膜的內膜容受性。但從另一方面分析對卵巢功能正常的患者進行OCP預處理在不明顯降低臨床妊娠率的情況下降低了多胎妊娠概率從而減少多胎妊娠發生、降低多胎妊娠帶來的一些列產科并發癥方面可能有積極的臨床意義，尚需多中心大樣本量的進一步研究分析。

綜上所述，在卵巢反應正常的非排卵障礙不孕癥患者行IVF-ET治療時使用OCP預處理并不能減少促排卵藥物的使用時間和用量，對于OHSS的預防及妊娠結局的改善并無明顯益處。在廣泛應用的同時應權衡利弊，正常卵巢反應的非排卵障礙患者的GnRH-a長方案中是否添加OCP預處理治療仍需進一步研究。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.16.030

河南省洛陽市科技發展項目(1502058B)。 作者簡介：戚靜宜(1982-)，女，碩士，主治醫師，主要從事生殖醫學研究。

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