X連鎖淋巴細胞異常增生癥死亡1例

丘勁華，程叢林，張蓓蕾

（1.廈門大學醫學院，福建廈門 361022；2.福建正泰司法鑒定中心，福建廈門 361005）

X連鎖淋巴細胞異常增生癥死亡1例

丘勁華1，2，程叢林2，張蓓蕾2

（1.廈門大學醫學院，福建廈門 361022；2.福建正泰司法鑒定中心，福建廈門 361005）

法醫病理學；遺傳性疾病，X連鎖；X連鎖淋巴細胞異常增生癥；EB病毒

1 案例

1.1 簡要案情

陳某，男，14個月，因“發熱5d，發現腹脹伴腹瀉2d”至某三級醫院就診，醫院擬“急性腹膜炎、腹脹原因待查”收住院。入院后輔助檢查示：肝功能嚴重異常，血清總蛋白明顯降低（總蛋白38g/L，白蛋白21.0g/L），外周血白細胞明顯增高（30.9×109/L），淋巴細胞比例增高（63.5%），血小板減少（37×109/L），血紅蛋白降低（57g/L），血清EB病毒抗體陽性。家族史：父母均身體健康，為非近親結婚，有一個哥哥在5歲時因“肝硬化終末期，多器官功能衰竭”死亡。

當日17時患者出現呼吸、心率加快，病情危重，轉入兒科重癥加護病房治療。次日13：15，患者心率34次/min、呼吸12次/min，予以搶救，經搶救無效于16：58宣布臨床死亡。死亡診斷：（1）肝功能衰竭；（2）肝、脾腫大；（3）急性重型肝炎？（4）低蛋白血癥；（5）血小板減少癥；（6）黃疸；（7）失血性貧血；（8）代謝性酸中毒；（9）低鈉血癥；（10）敗血癥？（11）遺傳代謝性疾??？

因其在院內治療過程中迅速死亡，家屬認為醫院治療不當，要求尸檢。

1.2 尸體檢驗

于死亡后3d對陳某進行尸體檢驗。

尸表檢查未見機械性損傷及機械性窒息征象。

尸體解剖：肝質量595.0 g，大小為20.0 cm× 13.4 cm×5.5 cm；脾質量186.5 g，大小為15.0 cm× 8.3 cm×3.0 cm；胃周及腸系膜淋巴結異常增生腫大，質軟，最大者直徑2.0 cm。胸腺質量22.4 g，大小為8.0cm×6.3cm×0.5cm。其余器官未見明顯異常。

組織病理學檢驗：肝內大量淋巴細胞浸潤病灶，病灶邊界清楚，以門管區為中心向肝小葉浸潤，破壞小葉周邊肝細胞，殘留肝細胞脂肪變性，肝索存在，肝竇內見散在淋巴細胞和少量中性粒細胞浸潤；免疫組織化學染色結果顯示CD20陰性、CD3陽性、TdT陰性、MPO散在陽性。據此結果分析，肝內浸潤的淋巴細胞主要是T淋巴細胞，少量中性粒細胞。腸系膜淋巴結副皮質區擴大，大量淋巴細胞增生，增生的淋巴細胞以大淋巴細胞為主；免疫組織化學染色結果顯示CD20陽性（圖1A），呈現淋巴小結的結構，CD3彌漫陽性（圖1B），TdT陰性，MPO散在陽性。據此結果分析，淋巴結結構基本存在，大量T淋巴細胞增生。脾竇擴張淤血，竇內大量淋巴細胞浸潤，脾小體變??；胃、小腸、結腸的黏膜層和黏膜下層大量淋巴細胞浸潤；胸腺皮質消失，髓質區擴大，淋巴細胞增生；肺、腎間質淋巴細胞增生；其余器官未見明顯異常。

法醫病理學診斷：符合X連鎖淋巴細胞異常增生癥，伴彌漫性肝細胞損傷。

圖1 腸系膜淋巴結免疫組織化學染色結果×40

1.3 鑒定意見

陳某符合X連鎖淋巴細胞異常增生癥（X-linked lymphoproliferative disease，XLP）并發急性肝功能衰竭而死亡。

2 討論

XLP為性連鎖隱性遺傳性疾病，是一種罕見的免疫缺陷性疾病，發病率僅為1∶100萬男性，其發病機理為X染色體SH2D1A基因突變，導致機體對EB病毒感染的免疫力缺陷，與免疫功能正常人群EB病毒感染后發生短暫的自限性淋巴細胞增殖反應不同，XLP患者感染EB病毒后出現失控性自然殺傷細胞（natural killer cell，NK）和T淋巴細胞增生，浸潤肝、脾、淋巴結等器官，引起復雜多樣的臨床表現[1]。根據該病臨床表現，可歸納為以下幾型：（1）爆發性傳染性單核細胞增多癥；（2）丙種球蛋白異常；（3）惡性淋巴瘤；（4）再生障礙性貧血；（5）血管炎和肺淋巴瘤樣肉芽腫病。上述各型表型可單獨出現，也可幾種同時出現[2]。診斷該病的客觀標準包括家族史、臨床表現以及免疫學和分子遺傳學檢查，而遺傳基因的檢查對最終的確診起著至關重要的作用。其診斷標準如下[3]：（1）明確診斷。男性患者出現XLP的一種或多種臨床表型，加上SH2D1A基因缺陷；（2）可以診斷。男性患者出現XLP的一種或多種臨床表型，在其兄弟、姨表親、叔叔或侄子中至少有一人出現XLP的臨床表現（并不清楚SH2D1A基因的情況）；（3）可疑診斷。男性患者出現XLP的一種或多種臨床表型，而家族中并沒有其他人出現同樣的癥狀（并不清楚SH2D1A基因的情況）。

本案中陳某臨床治療經過兇險，主要臨床表現為發熱，肝、脾明顯腫大，肝功能嚴重異常，血清總蛋白明顯降低（總蛋白38 g/L，白蛋白21.0 g/L），外周血白細胞明顯增高（30.9×109/L），淋巴細胞比例增高（63.5%），血小板減少（37×109/L），血紅蛋白降低（57g/L），血清EB病毒抗體陽性。同時，調閱其胞兄的病歷資料，主要臨床表現為反復發熱，肝、脾腫大，肝功能異常，外周血白細胞增高（18.0×109/L），淋巴細胞比例增高（81.0%），血小板減少（24×109/L），血紅蛋白減少（81g/L），終因“肝硬化終末期，多器官功能衰竭”（臨床診斷）于5歲時死亡，但死后未進行尸體檢驗。兄弟兩人的主要臨床表現十分相似。本例組織病理學檢驗見其肝、脾、淋巴結、胸腺、胃腸黏膜等處大量淋巴細胞增生，且主要為CD3陽性的T淋巴細胞（為發育成熟的淋巴細胞），大量淋巴細胞浸潤導致肝細胞嚴重破壞，進一步證實其所出現的一系列臨床癥狀均源于失控的淋巴細胞增殖。

XLP預后差，病死率高，Seemayer等[4]報道236例XLP病例的病死率為75%，其中70%在10歲前死亡，只有2例存活到40歲。目前，臨床有一些對癥治療的方案，但唯一有希望的治療方法是在出現典型的癥狀之前（或EB病毒感染前），進行異體造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）或骨髓移植（bone marrow transplantation，BMT）[3]。因此，該病必須早發現、早預防、早治療，特別是對于家族性死亡的病例，需及時、盡早尸檢診斷，以有效避免該遺傳病的再次發生。

本例陳某臨床表現符合XLP中爆發性傳染性單核細胞增多癥表型，且其胞兄亦出現類似臨床表現，組織病理學檢驗結果亦符合XLP病理特點，但并不清楚SH2D1A基因的情況，因此符合“可以診斷”的標準。最終，鑒定意見為陳某符合XLP并發急性肝功能衰竭而死亡。

XLP存在復雜多樣的臨床表現，其中以爆發性傳染性單核細胞增多癥型臨床經過尤為兇險，診療過程中多無法及時診斷，且對癥治療方案多無明顯效果，患者可迅速死亡，極易引起醫療損害而需要法醫學鑒定。筆者認為遇到懷疑XLP進行鑒定時需把握下列幾個要點：（1）該病發病機理為病毒感染引起淋巴細胞過度增殖，浸潤多個器官，需做CD20、CD3、TdT、MPO等抗體的免疫組織化學染色，以鑒定增殖淋巴細胞的類型，排除其他血液系統疾??；（2）該疾病屬性連鎖隱性遺傳性疾病，應盡量詢問、調查被鑒定人相關親屬的資料，以確定其是否與遺傳相關，須與散發性傳染性單核細胞增多癥鑒別；（3）由于基層法醫鑒定機構多不具備相關分子生物學檢查手段，無法從基因突變上作出明確診斷，還需依據尸體檢驗結果并結合具體臨床表現綜合考慮。

[1]楊軍，李成榮.X連鎖淋巴組織增殖性疾病研究進展[J].中華兒科雜志，2004，42（8）：634-636.

[2]尹志華，甘潤良.X-連鎖的淋巴細胞異常增生癥（XLP）[J].國外醫學遺傳學分冊，2001，24（2）：92-96.

[3]張凱瑞，高原.X-連鎖的淋巴細胞異常增生癥1例[J].中國現代醫生，2007，45（20）：134-135.

[4]Seemayer TA，Gross TG，Egeler RM，et al.X-linked lymphoproliferative disease：twenty-five years after the discovery[J].Pediatr Res，1995，38（4）：471-478.

DF795.4

B

10.3969/j.issn.1004-5619.2017.03.030

1004-5619（2017）03-0327-02

2016-02-22）

（本文編輯：鄒冬華）

丘勁華（1980—），男，主要從事病理學教輔工作和法醫病理學鑒定；E-mail：qjhshiwo@163.com