神經源性炎性介質對變應性鼻炎發病的影響

張 策,沙驥超,朱冬冬*

(1.吉林大學臨床醫學院 2013級臨床醫學專業，吉林 長春130021；2.吉林大學中日聯誼醫院 耳鼻咽喉頭頸外科)

神經源性炎性介質對變應性鼻炎發病的影響

張 策1,沙驥超2,朱冬冬2*

(1.吉林大學臨床醫學院 2013級臨床醫學專業，吉林 長春130021；2.吉林大學中日聯誼醫院 耳鼻咽喉頭頸外科)

近年來神經內分泌系統(Neurosecretory System)對于變應性鼻炎(Allergic Rhinitis,AR)的影響受到了學者們的廣泛關注。在一定程度上AR的癥狀與神經系統的調節作用有關，現已明確副交感神經活動增強其節后纖維釋放的血管活性腸肽(VIP)促進了鼻腔內腺體分泌以及血管擴張充血，與之相反交感神經興奮其神經元表達的神經肽Y(NPY)則導致鼻腔分泌物減少并促進血管收縮，AR的相關癥狀多與副交感神經功能旺盛有關[1]。另外，感覺神經末梢釋放的多種神經肽(如P物質、神經激肽A、降鈣素基因相關肽等)作為AR神經內分泌機制中的重要組成部分，其促進細胞因子以及炎癥介質的釋放，并參與淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和肥大細胞等的活化過程，進而對AR的癥狀產生影響[2-4]。但是，它們在AR中的詳細作用機制尚未完全闡明，進一步地深入探討并開展針對AR病因的治療等相關研究很可能提供有效的治療方法或思路。為了尋找AR新的治療靶點，更深入地了解神經內分泌系統參與到AR中的具體作用機制，本文對神經源性炎性介質在AR發病過程中的作用機制進行了綜述。

1 神經源性炎性介質及相關受體在AR中的作用

1.1 神經肽對AR的影響

相關實驗對神經肽P物質(SP)和血管活性腸肽(VIP)在季節性變應性鼻炎(SAR)患者鼻黏膜中的表達情況進行了探究，SP和VIP在SAR患者鼻黏膜中高水平表達，參與AR的神經免疫調節過程，與AR的癥狀呈現出高度的相關性[5]。Kim[6]等通過比較AR患者與正常對照組之間鼻黏膜中VIP受體的表達水平，發現AR患者中VIP受體mRNA和蛋白質水平顯著增加，同時檢測到上皮和黏膜下腺中VIP受體免疫反應性增強，這些結果均顯示出VIP受體的表達水平與AR密切相關。

Rahman等也已證實在AR小鼠(HDC-KO)模型中SP通過激活速激肽NK1受體誘導鼻變應性反應[7]；且SP通過增強趨化因子RANTES的表達能促進嗜酸性粒細胞的活化以及嗜堿性粒細胞和淋巴細胞的增多[8]。另外，有研究對AR是否與鼻中隔中神經肽的含量存在相關性進行了假設驗證，通過放免分析對鼻中隔中SP、降鈣素基因相關肽(CGRP)以及VIP的含量進行了測定。實驗結果顯示AR患

者較正常人鼻中隔軟骨中SP和VIP的含量增高，但CGRP的含量卻無明顯變化(P>0.05)；且骨性鼻中隔中SP、CGRP和VIP的含量也無明顯變化。這說明AR的發生的確與鼻中隔中神經肽含量的增多存在相關性，且這一變化主要發生于鼻中隔軟骨中，但是常與SP共同存在、機制相似的活性肽CGRP卻出現了不同的變化，這值得我們進一步的研究和討論[9]。此外，Hashimoto等對促腎上腺皮質激素(ACTH)在改善花粉癥狀中的作用機制進行了研究，在致敏動物腹膜內給藥ACTH不僅減少了鼻相關淋巴組織(NALT)中的肥大細胞數量，而且降低了血漿中IL-10、IgE以及組胺的水平，同時使IFN-γ水平升高并抑制鼻塞的發生。ACTH可能影響T細胞的分化并促進Th1型免疫反應，通過ACTH調節Th1/Th2型免疫應答之間的平衡也可以改善花粉癥狀[10]。

1.2 相關受體在AR中的作用

鼻感覺神經在由環境刺激觸發的鼻炎相關癥狀中起重要作用，其中辣椒素受體(TRPV1)可能是鼻感覺神經激活的關鍵，表達TRPV1的鼻神經纖維受到刺激，引起軸突去極化，導致感覺神經元放電，釋放促炎介質，并產生一系列引起鼻炎癥狀的反射性反應。在豚鼠鼻炎模型中SB-705498作為TRPV1離子通道阻滯劑，其抑制辣椒素誘導的三叉神經電流，從而阻斷鼻感覺神經元的激活，進而控制鼻炎癥狀的發生。因此，TRPV1在鼻感覺神經元中的功能性表達參與到AR的啟動階段，對此進行干預可能對AR的進程發生影響[11]。

尿皮質素(UCN)是促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)神經肽家族的成員。UCN由外周組織中的CRF受體介導充當局部表達的促炎因子并誘導肥大細胞脫顆粒、細胞因子分泌并增加血管通透性?？紤]到其功能作用，UCN及其受體很可能在AR的發病機制中發揮作用。實驗發現與正常鼻黏膜相比，AR鼻黏膜中UCN和CRF受體的表達水平增加(在分布于固有層的小血管中和位于黏膜下層的海綿竇血管內皮中表達)。這提示UCN及其受體表達水平的升高可能與黏膜下水腫以及血管通透性增加有關[12]。

盡管已經提出使用速激肽受體拮抗劑可能是AR的有效治療方法，但目前僅僅停留于理論階段并沒有在臨床中應用，因此Nabe[13]等人建立了花粉誘導的小鼠AR模型對速激肽受體拮抗劑對AR癥狀的影響進行了研究。在致敏后20分鐘到1小時內可以檢測到鼻腔灌洗液中P物質(SP)和神經激肽A(NKA)的水平均增加；在致敏前使用特異性NK1或NK2受體拮抗劑治療后，鼻內滴注SP或NKA誘導的鼻高反應性(NHR)幾乎完全被NK2受體拮抗劑抑制同時被NK1受體拮抗劑部分抑制。這表明SP以及NKA在致敏早期時即被釋放，主要通過激活NK2受體來介導NHR的發生，因此NK2受體拮抗劑可能為AR的有效治療途徑；但NK1受體表達減少也可以改善AR的癥狀[14]。此外，Gawlik等對神經肽在過敏反應晚期中的作用進行研究時觀察到P物質和緩激肽出現在塵螨致敏的AR患者4-6 h鼻腔灌洗液中[15]。由此可見，無論是在致敏的早期還是在過敏反應的晚期SP等神經肽類介質均伴隨于AR的整個過程中。

2 神經調控

已知前列腺素D2(PGD2)可以增強組胺誘導的變態反應從而參與到AR的發病過程中，但是感覺神經介導的前列腺素D2(PGD2)對AR癥狀的影響尚未明確。Nagira等人在豚鼠三叉神經節(TRG)中檢測到PGD2-DP 1受體mRNA轉錄產物和組胺H1受體蛋白的表達，且DP1受體激動劑可以引起組胺誘導的動作電位和去極化數量顯著增加并降低小直徑神經元中的電流閾值。這說明PGD2 -DP1受體途徑通過調節鼻內感覺神經的作用激活各種神經源性炎性介質，從而加重了AR患者的癥狀[16]。鼻感覺神經數量的增加和特定的表型變化也可能在鼻變態反應中發揮重要作用，有學者在特定神經元標記物的水平上研究了感覺神經和自主神經與AR患者鼻敏感性的相關性。感覺神經和交感神經的標記物神經肽P物質(SP)和神經肽Y在具有免疫反應性的上皮、腺體和血管區域中顯著增加，這可能由于神經生長因子(NGF)的大量表達促進了感覺神經纖維的生長并增加了其敏感性，使得鼻感覺神經的數目顯著增加并對鼻黏膜內神經肽類物質的水平產生調控作用，進而通過神經肽等炎性介質影響AR的相關癥狀。進一步深入研究鼻感覺神經在AR中的具體作用機制，或許有助于尋找AR新的治療靶點[17]。

另外，通過抑制膽堿能神經對AR小鼠Th1和Th2型免疫反應之間的影響發現，經過異丙托溴銨治療的AR小鼠與對照組相比，卵白蛋白血清IgE、鼻黏膜嗜酸性粒細胞、IL-4、P物質以及血管活性腸肽等物質均有不同程度的降低(P<0.05)，這說明抑制膽堿能神經不僅可以通過抑制副交感神經神經沖動來緩解AR的癥狀，而且還可以調節Th2型細胞的主要免疫反應以及神經肽和相關細胞因子的表達，從而達到緩解AR癥狀的目的[18]。

3 相關臨床研究與安全性的考慮

一份臨床研究通過對比射頻熱凝篩前神經與鼻后下神經和鼻用糖皮質激素聯合口服抗組胺藥物治療，發現阻斷含有大量副交感神經纖維的篩前神經與鼻后下神經可以有效改善臨床癥狀，各項癥狀評分及復發率均低于對照組。切斷鼻感覺神經與副交感神經間的聯系可以有效地抑制腺體分泌、黏膜充血以及血管滲出，是一種有效的臨床治療治療手段，效果顯著，且通過與藥物治療效果進行直觀的比較，可以更好的對治療手段進行選擇[19]。

皮質類固醇具有抑制神經肽釋放、減少神經源性炎性介質的作用，有相關臨床試驗對皮質類固醇在過敏性鼻結膜炎中通過可能存在的鼻-眼反射機制引起的結膜癥狀減輕進行了研究，糠酸氟替卡松鼻噴劑有效降低了草花粉過敏患者淚液中的P物質水平，同時改善了結膜癥狀，P物質濃度表現出與眼部和鼻部癥狀高度的相關性[20,21]。另外，通過對AR患者丙酸氟替卡松鼻噴霧劑治療前后鼻腔灌洗液中的神經肽水平進行測定，證明局部應用皮質類固醇顯著減少了促炎神經肽的釋放、抑制了其在NAL中的水平，降低了AR患者的臨床反應并可以改善其臨床癥狀[22]。此外，出于對皮質類固醇其安全性的考慮，有研究對糠酸莫米松鼻噴霧劑(MFNS)在治療常年性過敏性鼻炎(PAR)兒童中的功效和長期安全性進行了評估。應用MFNS治療在6-11歲兒童中耐受良好，具有可忽略的全身癥狀，且沒有抑制HPA軸或眼壓變化的證據[23]。另一份報告也顯示在12-65歲年齡段間的PAR患者(青少年及老年人)使用糠酸氟替卡松鼻噴劑治療與HPA軸抑制不存在相關性[24]。

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國家自然科學基金(81170892,81371075,81500775)；吉林大學大學生創新訓練項目(2015791145)

1007-4287(2017)07-1272-03

2017-04-15)

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