住院患者藥源性肝損傷的信息化自動監測研究與實踐Δ

郭代紅，蘇 暢，王嘯宇，朱 曼，田曉燕，胡鵬洲，賈王平，趙粟裕，寇 煒

(1.解放軍總醫院藥學部，北京 100853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 401331)

住院患者藥源性肝損傷的信息化自動監測研究與實踐Δ

郭代紅1*，蘇 暢2，王嘯宇1，朱 曼1，田曉燕2，胡鵬洲2，賈王平1，趙粟裕1，寇 煒1

(1.解放軍總醫院藥學部，北京 100853；2.重慶醫科大學藥學院，重慶 401331)

目的：探討圍繞醫院信息系統中的住院患者數據信息，開展重點品種的藥源性肝損傷自動監測的實踐及效果。方法：利用解放軍總醫院(以下簡稱“我院”)自行研發的自動監測系統中基于觸發器原理的藥源性肝損傷模塊，針對多個重點監測品種分別進行大樣本量用藥人群的自動監測，并對其報警病例進行人工甄別，獲得藥源性肝損傷準確發生率。結果：近年來，我院先后利用系統開展藥源性肝損傷主動監測的用藥總例次數為1 215～11 665例次，納入監測的樣本量為233～10 605例次；目標藥物分別有阿托伐他汀鈣、頭孢哌酮舒巴坦鈉、左氧氟沙星、莫西沙星、紫杉醇(白蛋白)、桂哌齊特，其致藥源性肝損傷的發生率分別為7.30%(17/233)、6.26%(38/607)、1.93%(34/1 763)、4.7%(84/1 788)、14.53%(192/1 321)、7.11%(15/211)、0.87%(92/10 605)。結論：自動監測專用軟件可高效快捷地獲取重點監測品種在真實世界的藥品不良反應準確發生率，其病例納入率與陽性預測率呈負相關，可根據研究需要適當權衡；也可用于實時監測，追蹤并預警臨床用藥風險。

藥品不良反應； 醫療信息系統； 藥源性肝損傷； 自動監測

近年來，開展大樣本量上市后藥物安全性再評價的真實世界研究(real world study，RWS)日益受到重視，美國食品藥品監督管理局也認可將“真實世界證據”用于藥品的審評與審批。藥源性肝損傷(drug induced liver injury，DILI)是常見且易致嚴重后果的藥品不良反應/事件(adverse drug reaction/event，ADR/ADE)，也是很多藥物被撤市的原因。解放軍總醫院(以下簡稱“我院”)借助自行研發的“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”(以下簡稱“系統”)[1]，先后針對多個重點監測品種分別開展了數千至上萬用藥人群樣本量的、真實世界DILI發生情況的主動監測研究，同時將系統在多個軍隊哨點醫院進行推廣，獲得了多種重點監測藥物的DILI風險準確數據，形成了高效快捷的信息化藥物安全性評價新模式[2]。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料主要來源于我院使用目標藥物的住院患者的相關信息；部分來源于軍隊哨點醫院。

1.2 方法

采用RWS方法，按照預試驗確定實驗條件配置，利用系統，回顧性自動監測選定時間段內監測醫院所有使用目標藥物的住院患者。系統篩查出的報警病例分別由2名研究人員參照國家ADR監測中心分類評價方法逐一盲評，并給出正確的關聯性評價結果?！翱赡堋奔耙陨喜±洖殛栃圆±?。同一患者不同住院次數出現相同目標ADR算作1個陽性例次，出現不同ADR則分別計算。ADR發生率=(陽性例次數/納入監測例次數)×100%?；颊咭淮巫≡浩陂g用藥間隔>72 h計為2個用藥例次。應用Excel 2010、SPSS 17.0軟件進行數據匯總及統計學分析。

1.3 DILI判定標準

參照國家ADR監測中心《ADR術語使用指南》，DILI判定標準為：(1)用藥后，連續2次檢測，丙氨酸氨基轉移酶(ALT)>40 U/L，或(和)總膽紅素(TBIL)>21 μmol/L；(1)用藥后，單次檢測ALT>80 U/L或TBIL>42 μmol/L。

1.4 病例排除條件

實施自動監測的前期工作，是通過以病區、診斷、合用藥物、基值異常、指標缺失和臨時醫囑等條件篩選程序，將混雜因素較多、臨床難以鑒別的病例預先進行排除條件設定，見表1。其他納入病例由系統根據報警條件進行判定，符合判定標準的標記為報警病例供人工關聯性評價。通常會影響ADR關聯性評價的考慮因素有臨時用藥醫囑、相關指標無用藥前檢驗值或用藥前基值異常、因原患疾病或合用藥品等，其可導致相關分析指標異常。

表1 系統的病例排除條件設置Tab 1 Settlement of condition of systematical excluded cases

2 結果

我院先后利用系統開展DILI主動監測的目標藥物分別有阿托伐他汀、頭孢哌酮舒巴坦、左氧氟沙星、莫西沙星、紫杉醇(白蛋白)、伏立康唑、桂哌齊特，監測用藥例次數1 215～11 665例次，納入監測樣本量233～10 605例次[3-11]。我院各個目標藥物致DILI的系統主動監測及評價結果見表2。不同藥物不同醫院DILI自動監測數據及結果見表3。

3 討論

DILI發病機制復雜，往往是多種機制先后或共同作用的結果，迄今尚未被充分闡明。不同藥物導致DILI的機制各有差異，適應性免疫攻擊是DILI的最后共同事件。以自發報告收集為主的ADR被動監測模式，因其用藥人群分母缺失無法獲知ADR的準確發生率。而由于上市前研究存在的局限性，開展上市后藥物安全性再評價的大樣本量RWS以獲取藥品風險準確發生率已日趨受到重視。表2是我院多年研究所獲得的各個監測品種的DILI量化發生率，有助于醫護人員掌握相關藥品的肝損傷發生風險、加強警戒意識。其與藥品說明書所列發生率比較可見，系統監測結果與藥品說明書所載為“常見”及以上(>10%)者較為一致，而“偶見”(0.1%～1%)則存在較大波動，應是上市前研究病例數有限所致，也驗證了開展上市后大樣本用藥人群的真實世界安全性再評價的必要性。

系統排除條件選項與設置對獲取精確可信的研究結果極有必要。通常需要考慮到原患疾病、合用藥品等混雜因素的影響、病歷中相關指標的質量影響，以及1次臨時用藥與發生相關ADR可能性的臨時醫囑病例評價意義。排除條件嚴苛會導致部分陽性預警病例漏報，放寬又會使陽性報警率降低、人工甄別量增加。表1—2顯示，隨著DILI自動監測的排除條件放寬，系統陽性報警率也由65.38%降至25.12%，但病例納入率明顯升高，由19.18%升至90.91%，結果更具代表性。經多年實踐優化，我院對于監測條件選擇的經驗已經日趨成熟，能夠結合研究目的和要求進行個性化取舍；具體到每一目標藥物，還需結合臨床具體用藥情況反復摸索細化，確定最佳的系統設置條件。

本研究所用自動監測系統能夠分別與醫院信息系統(hospital information system，HIS)的在用數據庫、歷史數據庫對接，提升了系統的實用范圍。所獲取ADR數據可靠、發生率精準，較傳統人工回顧性研究極大地縮短了研究周期、降低了研究成本。形成了信號挖掘確定重點品種、本院HIS實施信號驗證、軍隊哨點醫院多中心集中監測的工作模式。表3為開展軍隊哨點醫院多中心集中監測的嘗試結果，不同醫院之間、不同樣本量之間雖然可能因用藥習慣和用藥人群特點而存在差別，且早期監測中有個別藥物的納入病例少，參考價值較小，但大多數藥物在不同醫院監測的DILI發生率較為一致，波動不大。

由于傳統隊列研究模式的大樣本量醫療數據分析，較多依賴人工、消耗成本高、數據質量不一、處理周期長，導致深化研究受限。目前國內醫療機構普遍實現的電子病歷信息數據庫，使利用計算機技術開展自動監測、實現智能風險評估成為可能。我院自行研發的“醫療機構ADE主動監測與智能評估警示系統”，能夠圍繞醫院HIS中信息開展低成本、高速度的大樣本量用藥人群主動監測。而我院可用的HIS信息資源長達十余年的積累，病例基數大、資料詳實，所獲的真實世界DILI準確發生率可以提供臨床用藥風險的預警預測。涉及DILI監測的實踐已經由早期的1年數據增至多年數據，單品種用藥人群納入樣本由233例升至10 605例，且可以更多。

表2 我院各個目標藥物致DILI發生情況的系統主動監測及評價結果Tab 2 Monitoring and evaluation results of incidence of DILI induced by various target drugs

表3 不同藥物不同醫院DILI自動監測數據及結果Tab 3 Monitoring data and results of DILI induced by various drugs from different hospitals

[1]陳超，郭代紅，薛萬國，等.住院患者藥品不良事件主動監測與評估警示系統的研發[J].中國藥物警戒，2013，10(7)：411-414，418.

[2]王嘯宇，郭代紅，陳超，等.基于電子醫療擋案的ADR自動監測規范化操作流程[J].中國藥物應用與監測，2016，13(5)：302-305.

[3]裴斐，陳超，郭代紅.阿托伐他汀致轉氨酶異常升高的主動監測研究[J].中國藥物應用與監測，2014，11(1)：31-33.

[4]郭代紅，陳超，馬亮，等.5所醫院住院患者ADE警示系統主動監測數據分析與評價[J].中國藥物應用與監測，2014，11(6)：368-371.

[5]趙粟裕，郭代紅，徐元杰.等.頭孢哌酮/舒巴坦致血小板減少的主動監測系統應用與評價[J].藥物流行病學雜志，2016，25(1)：17-20.

[6]賈王平，郭代紅，朱曼，等.莫西沙星相關性肝損害及血細胞減少的自動監測研究[J].中國藥物應用與監測，2016，13(5):306-309.

[7]郭代紅，胡鵬洲，馬亮，等.馬來酸桂哌齊特關聯性肝腎損害的自動監測研究[J].藥物流行病學雜志，2017，26(1)：33-36.

[8]賈王平，郭代紅，朱曼，等.左氧氟沙星相關性肝損害及血細胞減少的自動監測研究[J].藥物流行病學雜志，2017，26(1)：37-39，45.

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[10]朱曼，郭茂文，郭代紅，等.三唑類抗真菌藥物的藥源性肝損傷自動監測研究[J].中國藥物應用與監測，2017，14(1)：45-47.

[11]胡鵬洲，王嘯宇，郭代紅，等.11 665例次馬來酸桂哌齊特用藥人群肝腎損害自動監測研究[J].中國藥物應用與監測，2017，14(2)：99-101.

Research and Practice of Informationalized Automatic Monitoring on Inpatients with Drug-induced Liver InjuryΔ

GUO Daihong1,SU Chang2,WANG Xiaoyu1,ZHU Man1,TIAN Xiaoyan2,HU Pengzhou2,JIA Wangping1,ZHAO Suyu1,KOU Wei1

(1.Dept.of Pharmacy,PLA General Hospital,Beijing 100853,China; 2.Pharmacy College,Chongqing Medical University,Chongqing 401331,China)

OBJECTIVE: To probe into the practice and effects of informationalized automatic monitoring on liver injury inpatients induced by key drugs based on the data in hospital information system. METHODS: With the utilization ofdrug-induced liver injury module based on the trigger principle of the self-made automatic monitoring system,automatic monitoring on key drugs was conducted on a larger samples,and the suspected cases submitted by the system were manually reviewed,the acurate incidence of drug-induced liver injury were obtained. RESULTS: In recently years,the total cases of inpatients with drug-induced liver injury monitored by informationalized automatic monitoring system were 1 215-11 665 cases. The target drugs were respectively atorvastatin calcium,cefoperazone sulbactam sodium,levofloxacin,moxifloxacin,taxol(albumin) and cinepazide; the incidence of drug-induced liver injury were respectively 7.30%(17/233),6.26%(38/607),1.93%(34/1 763),4.7%(84/1 788),14.53%(192/1 321),7.11%(15/211) and 0.87%(92/10 605). CONCLUSIONS: Automatic monitoring software can effectively and rapidly obtain the accurate incidence of adverse drug reactions of key drugs in reality,the included rate negatively correlated with the positive predictive rate; in addition,it can be appropriately adjusted according to research needs and can be used for real-time monitoring and help to predict the risk of clinical medication.KEYWORDS Adverse drug reactions; Hospital information system; Drug induced liver injury; Automatic monitoring

2014年全軍后勤科研重點項目(No.BWS14R039)

R97

A

1672-2124(2017)08-1019-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.005

2017-04-10)

*主任藥師，碩士生導師。研究方向：臨床藥學及藥物警戒。E-mail：guodh301@163.com