紫杉醇脂質體用于乳腺癌新輔助化療的療效與安全性

陳雪姣，周鳳杰，趙偉鋒，倉順東#

(1.河南省人民醫院腫瘤科，河南 鄭州 450003； 2.錦州醫科大學研究生院，遼寧 錦州 121000)

紫杉醇脂質體用于乳腺癌新輔助化療的療效與安全性

陳雪姣1*，周鳳杰2，趙偉鋒1，倉順東1#

(1.河南省人民醫院腫瘤科，河南 鄭州 450003； 2.錦州醫科大學研究生院，遼寧 錦州 121000)

目的：探討紫杉醇脂質體用于乳腺癌新輔助化療的療效與安全性。方法：選取2013年3月—2015年2月河南省人民醫院收治的行新輔助化療與手術治療的乳腺癌患者259例進行回顧性研究，根據治療方法的不同，將患者分為A組118例、B組141例。A組患者采用紫杉醇脂質體聯合表柔比星、環磷酰胺治療，B組患者采用多西他賽聯合表柔比星、環磷酰胺治療。比較兩組患者的臨床療效、2年生存情況與不良反應發生情況的差異。結果：A組患者的總有效率、疾病控制率分別為80.5%(95/118)、95.8%(113/118)，B組分別為79.4%(112/141)、92.9%(131/141)，兩組的差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組患者2年生存率的差異無統計學意義(P=0.368)。A組患者Ⅲ—Ⅳ級中性粒細胞減少癥、Ⅲ—Ⅳ級白細胞減少癥、過敏反應、體液潴留、口腔黏膜炎、皮膚指甲毒性反應的發生率明顯低于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論：紫杉醇脂質體用于乳腺癌新輔助化療的療效與多西他賽相當，但紫杉醇脂質體減少了溶劑降解引起的過敏反應，不良反應更少。

紫杉醇脂質體； 乳腺癌； 療效； 不良反應

紫杉醇是乳腺癌和卵巢癌的化療藥，但其水溶性極低且來源有限，極大限制了其在臨床上的應用[1]。且其采用聚氧乙基代蓖麻油作為溶劑，患者易發生不良反應。多西他賽的抗腫瘤活性顯著優于紫杉醇，但其同樣具有脂溶性小且難溶于水的缺點[2-3]。目前，多西他賽多采用乙醇和吐溫80作為溶劑，易引發超敏反應、神經毒性等不良反應。脂質體是一種人工膜，可用于藥物的制備，具有雙分子層囊狀結構。脂質體制劑具有特殊的藥物緩釋靶向性功能，可增加藥物穩定性，減少毒性[4]。2003年，注射用紫杉醇脂質體在我國研制成功，本研究回顧性分析紫杉醇脂質體與多西他賽分別用于乳腺癌新輔助化療的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2013年3月—2015年2月河南省人民醫院收治的行新輔助化療與手術治療的乳腺癌患者259例進行回顧性研究。納入標準：(1)經病理診斷為原發浸潤性乳腺癌的女性患者；(2)年齡≥18歲；(3)符合美國癌癥聯合委員會乳腺癌分期標準的Ⅱ—Ⅲ期，且未經過乳腺癌治療；(4)無遠處轉移，無明顯的內臟器官功能障礙。排除標準：(1)患自身免疫性疾病或其他疾病而長期服用免疫抑制劑或激素者；(2)嚴重神經或精神疾病者。根據治療方法的不同，將患者分為A組118例、B組141例。A組患者中，年齡≥35歲108例；未絕經75例；美國東部腫瘤協作組評分：0分97例，1分21例；腋窩淋巴結陽性91例；臨床分期：Ⅱ 期41例，Ⅲ 期77例；T2期49例，T3期53例，T4期16例；分子分型：Luminal A型37例，Luminal B型47例，原癌基因人類表皮生長因子受體2(HER-2)過表達型15例，三陰性乳腺癌19例。B組患者中，年齡≥35歲126例；未絕經88例；美國東部腫瘤協作組評分：0分115例，1分26例；腋窩淋巴結陽性108例；臨床分期：Ⅱ 期39例，Ⅲ期102例；T2期47例，T3期69例，T4期25例；分子分型：Luminal A型41例，Luminal B型66例，HER-2過表達型12例，三陰性乳腺癌22例。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

A組患者給予注射用紫杉醇脂質體135～175 mg/m2、注射用鹽酸表柔比星60 mg/m2、注射用異環磷酰胺500 mg/m2，21 d為1個治療周期，共治療6個周期。B組患者給予多西他賽注射液75 mg/m2、注射用鹽酸表柔比星60 mg/m2、注射用異環磷酰胺500 mg/m2，21 d為1個治療周期，共治療6個周期。每個治療周期結束后，對患者進行血常規檢查，如出現Ⅲ度及以上骨髓抑制，則預防性給予口服抗菌藥物或皮下注射粒細胞集落刺激因子。

1.3 觀察指標與療效評定標準

比較兩組患者的臨床療效：完全緩解，患側乳房無可觸及腫塊，腋窩無觸及腫大淋巴結；部分緩解，腫瘤最大徑之和減少≥30%；穩定，腫瘤最大徑之和減少<30%或增加<20%；進展，腫瘤最大徑之和增加≥20%或化療后患側乳房其他部位發現新病灶，或化療前腋窩未觸及腫大淋巴結而化療后可觸及腫大淋巴結?？傆行?(完全緩解病例數+部分緩解病例數)/總病例數×100%，疾病控制率=(完全緩解病例數+部分緩解病例數+穩定病例數)/總病例數×100%。比較兩組患者2年生存情況。采用美國國家癌癥研究所不良事件評定標準評價不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計數資料采用率(%)表示、進行χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

兩組均無停藥或減量的患者。兩組患者總有效率、疾病控制率的差異均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患者2年生存情況比較

經過2年的隨訪，A組患者2年生存率為76.3%(90/118)，B組患者為71.6%(101/141)，兩組的差異無統計學意義(P=0.368)。

2.3 兩組患者不良反應發生情況比較

A組患者Ⅲ—Ⅳ級中性粒細胞減少癥、Ⅲ—Ⅳ級白細胞減少癥、過敏反應、體液潴留、口腔黏膜炎、皮膚指甲毒性反應的發生率明顯低于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)，而兩組患者其他不良反應發生率的差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

3 討論

19世紀末，Halsted提出了乳腺癌根治術，對乳腺癌的治療由手術切除發展為目前的全身性綜合治療，新輔助化療是乳腺癌綜合治療的重要部分，為切除困難或不可切除的局部晚期乳腺癌患者帶來了福音[5-6]。蒽環類及紫杉烷類藥物是目前乳腺癌新輔助化療的標準藥物。大規模Ⅲ期臨床研究結果顯示，多西他賽+阿霉素+環磷酰胺(TAC)方案能降低乳腺癌患者的病死率和復發率[7]。美國國立綜合癌癥網絡指南將TAC方案推薦為乳腺癌化療與新輔助化療的備選方案之一。紫杉烷類藥物能抑制微管蛋白的解聚，促進聚合，保持微管蛋白的穩定，進一步抑制細胞的有絲分裂，達到抗腫瘤的目的[8-9]。但紫杉醇及紫杉醇的半合成衍生物多西他賽也有諸多缺點，如水溶性較差、溶劑會造成嚴重不良反應(包括過敏反應、神經毒性、骨髓抑制、心血管毒性、腸道反應等)，限制了其的臨床應用[10-11]。

表2 兩組患者不良反應發生情況比較[例(%)]Tab 2 Comparison of adverse drug reactions between two groups[cases(%)]

隨著科學技術進步，紫杉醇脂質體劑型研發成功并迅速應用于臨床。該藥以載體卵磷脂包裹紫杉醇，增強了藥物的穩定性，延長了藥物在體內的平均滯留時間和半衰期，降低了溶劑的過敏反應和藥物毒性[12]。相關藥物毒副作用研究結果表明，傳統紫杉醇的半數致死量為33.0 mg/kg，而紫杉醇脂質體為69.8 mg/kg[13-15]。多西他賽、紫杉醇注射液與紫杉醇脂質體治療乳腺癌的療效相當，但紫杉醇脂質體對患者心臟與骨髓的毒性更小，不良反應發生率明顯更低。

本研究結果顯示，兩組患者總有效率、疾病控制率、2年生存率的差異均無統計學意義(P>0.05)；A組患者Ⅲ—Ⅳ級中性粒細胞減少癥、Ⅲ—Ⅳ級白細胞減少癥、過敏反應、體液潴留、口腔黏膜炎、皮膚指甲毒性反應的發生率明顯低于B組，差異均有統計學意義(P<0.05)，提示紫杉醇脂質體的不良反應較少、程度較輕。

綜上所述，紫杉醇脂質體用于乳腺癌新輔助化療的療效與多西他賽相當，但紫杉醇脂質體減少了溶劑降解引起的過敏反應，不良反應更少。

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Efficacy and Safety of Paclitaxel Liposome in Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer

CHEN Xuejiao1,ZHOU Fengjie2,ZHAO Weifeng1,CANG Shundong1

(1.Dept.of Oncology,People’s Hospital of Henan,Henan Zhengzhou 450003,China; 2.Graduate College,Jinzhou Medical University,Liaoning Jinzhou 121000,China)

OBJECTIVE：To probe into the efficacy and safety of paclitaxel liposome in neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. METHODS：259 patients with breast cancer accepting neoadjuvant chemotherapy and operation admitted into People’s Hospital of Henan from Mar. 2013 to Feb. 2015 were selected to be divided into group A (118 cases) and group B (141 cases) via the different treatment methods,retrospective analysis was conducted on two groups. Patients in group A were treated with paclitaxel liposome combined with epirubicin and cyclophosphamide,while patients in group B

docetaxel combined with epirubicin and cyclophosphamide. Differences of clinical efficacy,2-year survival rate and incidence of adverse drug reactions of two groups were compared. RESULTS：The total effective rate,disease control rate of group A were respectively 80.5% (95/118) and 95.8% (113/118),and the data in group B were respectively 79.4%(112/141) and 92.9% (131/141),without any statistically significant difference between two groups(P>0.05). There was no statistical significance between two groups in the 2-year survival rate(P=0.368). The incidences of Ⅲ-Ⅳ grade of neutrophilic granulocytopenia,Ⅲ-Ⅳ grade of leukopenia,anaphylaxis,fluid overload,oral mucositis and toxic reaction of skin,hair and nails in group A were significantly lower than those in group B,with statistical significance difference(P<0.05). CONCLUSIONS：The efficacy of paclitaxel liposome is equivalent to docetaxel,yet paclitaxel liposome can reduce the allergic reactions caused by degradation of solvent and has fewer adverse drug reactions.

Paclitaxel liposome; Breast cancer; Efficacy; Adverse drug reactions

R979.1

A

1672-2124(2017)08-1058-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.020

2017-05-16)

*主治醫師。研究方向：惡性腫瘤的綜合治療。E-mail：chesjz@163.com

#通信作者：主任醫師。研究方向：肺癌綜合治療。E-mail：luoshiyougz@163.com