替格瑞洛與氯吡格雷分別用于中國急性ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后療效和安全性的系統評價

張 斌，高乃君，馮婉玉

(北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044)

·用藥評價·

替格瑞洛與氯吡格雷分別用于中國急性ST段抬高型心肌梗死患者經皮冠狀動脈介入治療術后療效和安全性的系統評價

張 斌*，高乃君，馮婉玉

(北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044)

目的：系統評價替格瑞洛與氯吡格雷分別用于急性ST段抬高型心肌梗死(st-elevation myocardial infarction，STEMI)患者經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術后的療效和安全性。方法：檢索中國知網(CNKI)、萬方、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、維普(VIP)、PubMed、EMBase、the Cochrane library等數據庫(2000年1月—2017年1月)，收集替格瑞洛與氯吡格雷分別聯合阿司匹林用于STEMI患者PCI術后的隨機對照試驗，評價時間為規律用藥6個月，篩選符合納入標準的臨床研究，應用Juni評分法對其進行評價，運用RevMan 5.2軟件進行文獻薈萃(Meta)分析。結果：共納入9篇文獻，Meta分析結果顯示，替格瑞洛組患者主要不良心臟事件發生率(OR=0.49，95%CI=0.35～0.67，P<0.05)、心肌梗死發生率(OR=0.39，95%CI=0.22～0.72，P<0.05)明顯低于氯吡格雷組，差異均有統計學意義；兩組患者卒中發生率(OR=0.36，95%CI=0.09～1.18，P=0.14)、出血發生率(OR=1.06，95%CI=0.76～1.49，P=0.72)的差異無統計學意義。結論：替格瑞洛用于急性STEMI患者PCI術后，可降低主要心血管事件、心肌梗死的發生率，患者卒中、出血發生率與使用氯吡格雷者相近。替格瑞洛具有替代氯吡格雷的潛力，特別是對于不能耐受氯吡格雷和有氯吡格雷抵抗的患者。

替格瑞洛； 氯吡格雷； 經皮冠狀動脈介入治療； Meta分析

ST段抬高型心肌梗死(st-elevation myocardial infarction，STEMI)為累及心肌全層的透壁性心肌梗死，其急性期病死率極高[1]。目前，經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)是STEMI的主要治療措施，但支架植入以及缺血再灌注可能加重血管炎癥反應，而血管炎癥反應對于PCI術后出現再狹窄有重要作用[2]。氯吡格雷是介入手術中常用藥物。替格瑞洛作用于P2Y12ADP受體，抑制ADP介導的血小板活化和聚集，與噻吩并吡啶類藥物(如氯吡格雷)的作用機制相似。但替格瑞洛與血小板P2Y12 ADP受體之間的相互作用是可逆的，沒有構象改變和信號傳遞，停藥后血小板功能可快速恢復；替格瑞洛作為非前體藥，具有起效快、抗血小板效果強、個體差異小等優點[3]。替格瑞洛在我國患者中的應用還處于初級階段，我國患者對于替格瑞洛的反應性缺乏循證醫學證據。因此，本研究旨在對STEMI患者PCI術后分別應用氯吡格雷與替格瑞洛的臨床療效和安全性進行系統評價，為臨床用藥提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準：(1)年齡18～75歲，男女不限。(2)發病在24 h內的STEMI患者。(3)對于STEMI患者，需要滿足以下2個診斷標準，①≥2個相鄰導聯的ST段持續抬高至少0.1 mV或新發左束支傳導阻滯；②行直接PCI術。

1.1.2 排除標準：含有以下任意一項者不能納入本研究。(1)有氯吡格雷過敏等禁忌證者；(2)分組前24 h內接受了纖維蛋白溶解療法治療者；(3)需要口服抗凝藥治療者；(4)血小板計數<100×109/L或>500×109/L者；(5)有6個月內發生腦卒中、3個月內行大手術史、活動性消化道潰瘍病史者；(6)嚴重肝、腎功能不全者；(7)有嚴重感染合并惡性腫瘤、血液系統疾病及風濕免疫系統疾病者；(8)妊娠期婦女；(9)同時接受強CYP3A抑制劑/誘導劑治療者；(10)貧血者。

1.2 檢索策略

檢索中國知網(CNKI)、萬方、中國生物醫學文獻服務系統(CBM)、維普(VIP)、PubMed、EMBase、the Cochrane library等數據庫，收集2000年1月—2017年1月我國關于替格瑞洛與氯吡格雷分別用于STEMI患者PCI術后的臨床隨機對照試驗，由兩名研究者單獨檢索并交叉核對。中文檢索詞為“替格瑞洛”“氯吡格雷”“經皮冠狀動脈介入術”“隨機”；英文檢索詞為“ticagrelor”“clopidogrel”“percutaneous coronary interv-ention”“randomized”。

1.3 納入文獻的質量評價

參考Juni評分法和Cochrane系統評價員手冊5.0.0版關于RCT的標準進行文獻質量評價，包括：(1)基線是否一致；(2)隨機方法是否正確；(3)是否采用盲法，單盲還是雙盲；(4)是否分配隱藏；(5)是否失訪或退出；(6)是否采用意向治療分析。所有的質量標準均滿足者，發生偏倚的可能性最低，評為A級；如果其中任何一條或多條質量評價標準僅部分滿足(或不清楚)，則該研究存在相應偏倚的可能性為中等，評為B級；如其中任何一條或多條質量評價標準不滿足(未使用或不正確)，則該研究存在高度偏倚的可能性，評為C級。

1.4 統計學方法

應用RevMan 5.2軟件進行文獻薈萃(Meta)分析，繪制森林圖，如果森林圖內異質性檢驗的統計量服從χ2分布，P<0.05為差異有統計學意義。若異質性Q檢驗結果顯示，差異無統計學意義，則選用固定效應模型進行分析；若異質性Q檢驗結果顯示，差異有統計學意義，則采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果、納入文獻的基本特征與質量評價

共檢索到相關文獻308篇，依據納入和排除標準，最終納入文獻9篇[4-12]，共1 956例患者，其中觀察組976例，對照組980例；觀察組干預措施為替格瑞洛90 mg、1日2次、口服+阿司匹林100 mg、1日1次、口服；對照組干預措施為氯吡格雷75 mg、1日1次、口服+阿司匹林100 mg、1日1次、口服，見表1。9篇文獻均統計了主要不良心臟事件(major adverse cardiac events，MACE)、心肌梗死發生情況，3篇[4-5，8]統計了卒中發生情況，4篇[6-7，9-10]統計了出血發生情況；5篇文獻[4-8]等級為A級，2篇[9，11]為B級，2篇[10，12]為C級。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 General features of involved literatures

2.2 Meta分析結果

2.2.1 MACE發生率：9篇文獻[4-12]對MACE發生情況進行了統計，共1 956例患者，其中觀察組976例，對照組980例。Meta分析結果顯示，觀察組患者MACE發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(OR=0.49，95%CI=0.35～0.67，P<0.05)，見圖1。

2.2.2 心肌梗死發生率：9篇文獻[4-12]對心肌梗死發生情況進行了統計，共1 956例患者，其中觀察組976例，對照組980例。Meta分析結果顯示，觀察組患者心肌梗死發生率明顯低于對照組，差異有統計學意義(OR=0.39，95%CI=0.22～0.72，P<0.05)，見圖2。

2.2.3 卒中發生率：3篇文獻[4-5，8]對卒中發生情況進行了統計，共335例患者，其中觀察組168例，對照組167例。Meta分析結果顯示，兩組患者卒中發生率的差異無統計學意義(OR=0.36，95%CI=0.09～1.18，P=0.14)，見圖3。

2.2.4 出血發生率：4篇文獻[6-7，9-10]對出血發生情況進行了統計，共1 384例患者，其中觀察組691例，對照組693例。Meta分析結果顯示，兩組患者出血發生率的差異無統計學意義(OR=1.06，95%CI=0.76～1.49，P=0.72)，見圖4。

2.3 發表偏倚評價

對MACE發生率進行發表偏倚評價，繪制倒漏斗圖。結果顯示，倒漏斗圖較對稱，數據比較集中，無文獻落在漏斗圖外，見圖5。

3 討論

PCI是一種經心導管技術疏通狹窄甚至閉塞的冠狀動脈管腔，進而改善心肌血流灌注的治療方法?？寡“瀵煼▽τ谛蠵CI術的患者非常重要，在臨床治療中，及時有效抗血小板治療可明顯降低MACE發生風險，雙聯抗血小板治療可以降低PCI術后MACE發生率[13]。替格瑞洛為新型抗血小板藥，與P2Y12受體可逆性結合，不需要經過肝代謝激活，可快速生成主要循環代謝產物。替格瑞洛本身及其代謝產物均有活性，可快速、強效地抑制ADP介導的血小板聚集，不受CYP2C19基因多態性的影響，停藥后血小板可恢復正常功能[14]。而氯吡格雷須在肝臟內通過肝藥酶CYP作用經兩步代謝成為有活性的產物而發揮抗血小板效應，有氯吡格雷抵抗的情況發生。

圖1 兩組患者MACE發生率比較的Meta分析森林圖Fig 1 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of MACE between two groups

圖2 兩組患者心肌梗死發生率比較的Meta分析森林圖Fig 2 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of myocardial infarction between two groups

圖3 兩組患者卒中發生率比較的Meta分析森林圖Fig 3 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of apoplexy between two groups

圖4 兩組患者出血發生率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of hemorrhage between two groups

圖5 MACE發生率的倒漏斗圖Fig 5 Funnel plot of incidence of MACE

本研究對9項隨機對照試驗進行Meta分析，以評價替格瑞洛與氯吡格雷分別用于急性STEM患者PCI術后的療效和安全性。結果顯示，與氯吡格雷比較，替格瑞洛可明顯降低MACE發生率、心肌梗死發生率，差異均有統計學意義(P<0.05)；兩組患者卒中發生率、出血發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。

2011年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會/心血管造影和介入聯合會PCI指南和2012年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會不穩定型心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南都推薦將替格瑞洛作為抗血小板藥物治療的優先選擇。PLATO研究結果顯示，替格瑞洛的療效優于氯吡格雷，國內外多個指南也將替格瑞洛列為一線推薦。本系統評價納入文獻數量較少，文獻中病例數不多，文獻質量參差不齊，這可能對本研究結果有一定影響。因此，尚需開展多中心、大樣本的隨機雙盲對照研究進一步驗證。

[1]陳紀林，郭遠林.急性冠狀動脈綜合征抗血小板治療歐美指南之異同[J].中國循環雜志，2015，30(3)：201-203.

[2]中華醫學會心血管病學分會介入心臟病學組，中華心血管病雜志編輯委員會.中國經皮冠狀動脈介入治療指南 2012：簡本[J].中華心血管病雜志，2012，40(4)：271-277.

[3]Oduncu V，Tanalp AC，Erkol A，et al.Impact of chronic pre-treatment of statins on the level of systemic inflammation and myo-cardial perfusion in patient’s undergoing primary angioplasty[J].Am J Cardiol，2011，107(2)：179-185.

[4]楊曉偉，張君毅，易甫，等.替格瑞洛對急性冠狀動脈綜合征擇期介入治療患者近中期療效觀察[J].中華臨床醫師雜志：電子版，2013，7(19)：8696-8698.

[5]周維鳳.替格瑞洛治療急性冠狀動脈綜合征 的臨床效果觀察[J].中國醫藥指南，2014，12(26)：106-107.

[6]陳暉，閆振富.替格瑞洛對急性冠狀動脈綜合征患者經皮冠狀動脈介入術后血小板聚集功能及預后的影響[J].臨床心血管病雜志，2015，31(5)：479-483.

[7]李志華，張亞臣，解玉泉.替格瑞洛在行經皮冠狀動脈介入治療的急性冠狀動脈綜合征患者中的療效和安全性觀察[J].中國介入心臟病學雜志，2015，23(8)：446-450.

[8]張鞠蕾，王賓，陳華，等.替格瑞洛在急診經皮冠狀動脈介入治療抗栓中有效性及安全性研究[J].臨床急診雜志，2015，16(10)：756-759.

[9]夏經鋼，曲楊，胡少東，等.替格瑞洛對急性ST段抬高型心肌梗死患者行急診介入治療的中期隨訪[J].北京大學學報：醫學版，2015，47(3)：494-498.

[10]陳建玲，談曉俠，劉會玲.替格瑞洛對經皮冠狀動脈介入術后預后效果的影響[J].中國藥業，2016，25(2)：32-34.

[11]朱勇，張美春，高孟秋，等.替格瑞洛與氯吡格雷對冠心病患者冠狀動脈介入術后炎癥因子的影響[J].中國臨床藥理學雜志，2016，32(14)：1257-1260.

[12]柳寧波，王冬梅，孫家安，等.替格瑞洛對急性ST段抬高型心肌梗死再灌注后冠狀動脈血流的影響[J].第三軍醫大學學報，2016，38(17)：1976-1981.

[13]Clavijo LC，Maya J，Carlson G，et al.Platelet inhibition with ticagrelor versus clopidogrel in Hispanic patients with stable coronary artery disease with or without diabetes mellitus[J].Cardiovasc Revasc Med，2015，16(8)：450-454.

[14]Shand JA，Menown IB，Storey RF.Ticagrelor：from concept to clinical evaluation[J].Biomark Med，2011，5(1)：53-62.

System Evaluation on Respective Efficacy and Safety of Ticagrelor and Clopidogrel Used for Post-PCI in Patients with Chinese Acute STEMI

ZHANG Bin,GAO Naijun,FENG Wanyu

(Dept.of Pharmacy,Peking University People’s Hospital,Beijing 100044,China)

OBJECTIVE: To systematically evaluate respective efficacy and safety of ticagrelor and clopidogrel used for post-percutaneous coronary intervention(PCI) in patients with Chinese acute ST-elevation myocardial infarction (STEMI). METHODS: Randomized controlled trials(from Jan. 2000 to Jan. 2017) of ticagrelor and clopidogrel respectively combined with aspirin used for post-PCI in STEMI patients were collected from data bases included CNKI,Wangfang,CBM,VIP,PubMed,EMBase,the Cochrane library,etc. Evaluation lasting time was 6 months of regular medication,clinical studies matched the criteria were filtrated and evaluated with Juni scoring method and analyzed by RevMan 5.2 software. RESULTS: A total of 9 studies were included,the results showed the incidence of adverse drug reactions(OR=0.49，95%CI=0.35-0.67，P<0.05) and myocardial infarction(OR=0.39，95%CI=0.22-0.72，P<0.05) of ticagrelor group were significantly lower than those of the clopidogrel group,with statistically significant differences; there was no statistical significance in the incidence of apoplexy(OR=0.36，95%CI=0.09-1.18，P=0.14) and hemorrhage(OR=1.06，95%CI=0.76-1.49，P=0.72) of two groups. CONCLUSIONS: The application of ticagrelor in post-PCI in STEMI patients can reduce major adverse cardiac event (MACE) and incidence of myocardial infarction,there is no significant differences in incidence of apoplexy and hemorrhage. Ticagrelor has the potential to replace clopidogrel,especially for patients intolerant of clopidogrel and clopidogrel resisted.

Ticagrelor; Clopidogrel; PCI; Meta analysis

R973

A

1672-2124(2017)08-1094-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.032

2017-02-17)

*主管藥師。研究方向：醫院藥學、藥物治療學。E-mail：5059520@qq.com