臨床藥師對狼瘡性腎炎伴重癥感染患者應用連續性腎臟替代療法及抗菌藥物治療的藥學監護

王基云，王 丹，楊蒙蒙，衡 宇，李 娟

(1.寧夏回族自治區人民醫院/西北民族大學第一附屬醫院臨床藥學室，寧夏 銀川 750001； 2.寧夏回族自治區第三人民醫院藥劑科，寧夏 銀川 750011； 3.第四軍醫大學附屬唐都醫院藥學部，陜西 西安 710038； 4.漢中市中心醫院藥劑科，陜西 漢中 723000)

臨床藥師對狼瘡性腎炎伴重癥感染患者應用連續性腎臟替代療法及抗菌藥物治療的藥學監護

王基云1*，王 丹2，楊蒙蒙3#，衡 宇3，李 娟4

(1.寧夏回族自治區人民醫院/西北民族大學第一附屬醫院臨床藥學室，寧夏 銀川 750001； 2.寧夏回族自治區第三人民醫院藥劑科，寧夏 銀川 750011； 3.第四軍醫大學附屬唐都醫院藥學部，陜西 西安 710038； 4.漢中市中心醫院藥劑科，陜西 漢中 723000)

目的：探討臨床藥師參與1例狼瘡性腎炎伴重癥感染患者應用連續性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)及抗菌藥物治療的藥學實踐，探討臨床藥師在治療過程中的作用，以期為臨床合理用藥提供參考。方法：臨床藥師參與患者的治療過程，并提供藥學服務。通過分析和檢索相關文獻，結合患者臨床表現和實驗室檢查結果，針對狼瘡性腎炎導致的腎損傷進行CRRT治療及抗感染治療方案的調整。結果：臨床藥師積極參與治療過程，針對患者病情，協助臨床醫師制訂和優化了抗感染治療方案，患者病情好轉，轉出重癥加強護理病房，轉入腎內科繼續針對狼瘡性腎炎進行?？浦委?。結論：臨床藥師深入臨床，為患者提供及時、合理的藥學服務，提高了治療效果，完善了自身臨床藥學思維、提高了專業技能，促進了臨床合理用藥。

臨床藥師； 狼瘡性腎炎； 連續腎臟替代治療； 危重患者； 抗感染藥

抗菌藥物的大量應用使耐藥菌株逐漸增多，以重癥加強護理病房(inteive care unit，ICU)最為嚴重。調查結果顯示，我國大部分三級甲等醫院ICU常見致病菌為鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌和大腸埃希菌[1]。由于ICU住院患者多存在合并嚴重基礎疾病、機體免疫功能下降、多器官功能衰竭、醫療操作頻繁、普遍應用抗菌藥物等情況，故常發生各種并發癥，又以感染最為常見，可導致全身炎癥反應綜合征，繼而發展為嚴重膿毒癥、膿毒性休克。調查結果顯示，全球每年新增數百萬例膿毒癥患者，病死率高達25%。因此，盡早應用有效、足量的抗菌藥物可以改善患者預后，降低重癥膿毒癥、膿毒性休克患者的病死率[2]。目前，全身炎癥反應綜合征、重癥急性腎衰竭、急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能障礙綜合征和急性壞死性胰腺炎等危重病患者多采用連續性腎臟替代療法(continuous renal replacement therapy，CRRT)，該方法有其獨特優勢，是目前搶救危重患者的重要措施之一[3]。但由于接受CRRT治療的患者存在個體差異，藥物的清除率變異極大，故需要及時調整抗菌藥物的用法與用量。本調查探討了臨床藥師針對1例狼瘡性腎炎伴重癥感染患者開展藥學監護的過程，分析臨床藥師在治療中的作用，為臨床合理用藥提供參考。

1 病例資料

某男性患者，22歲，體質量58 kg，主因“間斷胸悶氣短半年，加重35 d，發熱，少尿1周”于2016年8月8日入住第四軍醫大學附屬唐都醫院(以下簡稱“我院”)ICU科。

該患者1個月前因“系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、慢性腎衰竭尿毒癥期、高鉀血癥”在當地醫院腎內科接受糖皮質激素沖擊及透析治療。8月1日，當地醫院腎內科體格檢查：肺部呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音，未聞及明顯哮鳴音、咳嗽并咯粉紅色泡沫樣痰液。腎功能及電解質檢查：K+濃度6.49 mol/L、血肌酐717 μmol/L。自身抗體譜檢測：抗SS-A抗體(+++)、抗RO-52抗發熱?；颊咦罡唧w溫39.4 ℃，給予抗感染、血液透析等治療后未緩解(具體治療方案不詳)，故轉入當地醫院ICU。8月3日，胸部CT檢查：肺部感染(雙側)。血培養檢查：革蘭陽性球菌(+)，半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(GM試驗)(+)。尿常規及腎功能檢查：血尿素氮24.4 mmol/L，24 h尿總蛋白126 mg/L、尿蛋白(+++)、尿管型定量3.84/μl，給予持續床旁腎臟替代及美羅培南+替考拉寧+伏立康唑抗感染等治療(具體治療方案不詳)。

為進一步診治，患者于8月8日轉入我院，以“肺部感染、狼瘡性腎病、膿毒敗血癥”收入ICU。入院體格檢查：體溫36.8 ℃、脈搏97次/min、呼吸20次/min、血壓(收縮壓/舒張壓)130/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，體質量未測?；颊呱裰厩宄?，查體合作；胸廓對稱無畸形，雙側呼吸度一致，雙肺叩診呈濁音，肺肝界叩診不清，雙體(+++)、抗ds-DNA抗體(±)、抗核小體抗體(±)、抗核抗體弱陽性、抗dsDNA抗體弱陽性?；颊呒韧w質差，貧血多年，貧血原因不明；系統性紅斑狼瘡病史10年，口服免疫抑制劑及激素(具體不詳)治療2年后查相關抗體轉陰，停止治療；高血壓病史6個月，血壓最高170/95 mm Hg，自行口服抗高血壓藥及利尿藥(具體不詳)，血壓控制尚可；無吸煙及飲酒史；對青霉素過敏。入院診斷：肺部感染(雙側)；系統性紅斑狼瘡；狼瘡性腎炎；慢性腎功能不全，腎衰竭期；膿毒敗血癥。

2 主要治療經過

患者入科經過抗感染、CRRT及其他對癥支持治療后癥狀明顯改善，具體抗感染藥、用法與用量、起始時間等見表1。

8月8日，患者自訴惡心伴有胸悶、咳嗽、咳痰，排尿困難。體格檢查：體溫36.8 ℃；雙肺呼吸音粗，可聞及散在濕性啰音；血氧飽和度96%。血常規檢查：白細胞計數10.86×109/L、中性粒細胞百分比89.4%。腎功能及電解質檢查：血肌酐426.2 μmol/L(危急值)、血尿素氮35.20 mmol/L、K+濃度5.82 mmol/L(危急值)；降鈣素原8.22 ng/L。故請腎內科醫師會診協助治療，根據患者病情給予注射用替考拉寧、注射用亞胺培南西司他丁鈉、注射用伏立康唑聯合抗感染治療，同時留取痰液進行細菌學培養；給予鹽酸氨溴索化痰治療；給予注射用奧美拉唑鈉40 mg、靜脈滴注、1日1次，保護胃黏膜；醋酸潑尼松片10 mg、1日1次、口服，治療狼瘡性腎炎。

8月9日，患者體溫36.9 ℃。血常規檢查：白細胞計數15.22×109/L、中性粒細胞百分比91.8%。降鈣素原8.36 ng/L。腎功能電解質檢查：血肌酐496.0 μmol/L(危急值)、血尿素氮40.01 mmol/L、K+濃度6.20 mmol/L(危急值)。請腎內科醫師會診后當日下午行CRRT，采用連續靜脈-靜脈血液透析濾過(continuous veno venous hemodiafiltration,CVVHDF)治療、血流量100 ml/min、透析液流量800 ml/h、置換液流量800 ml/h、脫水量50 ml/h。應用肝素抗凝(5 mg/h)。

8月10日，患者出現發熱，體溫37.7 ℃。血常規檢查：白細胞計數17.22×109/L、中性粒細胞百分比89.8%。降鈣素原3.25 ng/L。腎功能及電解質：血肌酐355.3 μmol/L(危急值)、血尿素氮29.75 mmol/L，K+濃度4.75 mmol/L(危急值)。血培養檢查：溶血葡萄球菌(+)。痰培養檢查：鮑曼不動桿菌(泛耐藥)(+)。結合藥物敏感試驗結果對抗菌藥物治療方案進行調整：針對鮑曼不動桿菌將注射用亞胺培南西司他丁鈉調整為注射用頭孢哌酮舒巴坦聯合米諾環素膠囊，繼續應用注射用替考來寧控制溶血葡萄球菌感染、經驗性應用注射用伏立康唑預防真菌感染。

8月12日，患者體溫37.3 ℃。血常規檢查：白細胞計數13.67×109/L、中性粒細胞百分比91.3%。降鈣素原1.64 ng/L。腎功能及電解質檢查：血肌酐199.8 μmol/L、血尿素氮15.84 mmol/L、K+濃度3.91 mmol/L?；颊吣I功能好轉，但存在感染，故停用CRRT治療，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉 (40 mg、微量泵靜脈滴注)治療狼瘡性腎炎。

8月13日，患者體溫37.2 ℃。血常規檢查：白細胞計數 13.74×109/L、中性粒細胞百分比90.3%。降鈣素原0.87 ng。腎功能及電解質檢查：血肌酐311.7 μmol/L、血尿素氮23.83 mmol/L，患者癥狀有所緩解，故將頭孢哌酮舒巴坦劑量調整為3 g，每12 h給藥1次、靜脈滴注。

8月14日，患者體溫37.1 ℃。血常規檢查：白細胞計數24.45×109/L、中性粒細胞百分比87.5%。降鈣素原1.36 ng/L。腎功能及電解質檢查：血肌酐424.3 μmol/L、血尿素氮30.98 mmol/L；血培養均為陰性；痰培養為陰性；真菌培養陰性。將注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉更換為醋酸潑尼松片(50 mg/d、1日1次)，抗感染方案不變，使用CRRT治療。

8月15日，患者體溫36.3 ℃，恢復正常。血常規檢查：白細胞計數 13.91×109/L、中性粒細胞百分比86.4%。降鈣素原0.36 ng/L。腎功能及電解質檢查：血肌酐295.3 μmol/L、血尿素氮22.06 mmol/L?；颊吒腥据^前明顯改善，故進行降階梯治療，停用鹽酸米諾環素膠囊，將替考拉寧的劑量減半，頭孢哌酮舒巴坦及伏立康唑用藥方案不變。

8月18日，體格檢查：患者意識清楚，精神可，未訴其他不適，尿量正常，大便自解，體溫37.2 ℃，聽診雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕性啰音和胸膜摩擦音。血常規檢查：白細胞計數 13.10×109/L、中性粒細胞百分比88.0%；降鈣素原0.48 ng/L；腎功能及電解質檢查：血肌酐369.5 μmol/L、血尿素氮21.18 mmol/L、K+濃度4.57 mmol/L?；颊哂?月17日停用CRRT，同時復查胸部CT：雙肺炎癥較前有所吸收(與8月8日結果比較)?；颊卟∏楹棉D，轉出ICU，轉入腎內科繼續針對狼瘡性腎炎進行?？浦委?。

表1 患者住院期間抗菌藥物應用情況Tab 1 Application of antibiotics on patients during hospital stays

3 藥學監護

根據中華醫學會呼吸病學分會制訂的《醫院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)》[3]的診斷和治療標準對該例患者的情況進行分析：入院>5 d、有ICU入住史、大劑量應用糖皮質激素史，故存在感染重癥醫院獲得性肺炎(severe hospital acquired pneumonia,SHAP)的高危因素。SHAP的常見致病菌為銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、不動桿菌、腸桿菌屬細菌、厭氧菌。該患者同時合并狼瘡性腎炎，目前治療主要依賴免疫抑制劑及糖皮質激素，易誘發感染，故致病菌多以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌、銅綠假單胞菌等革蘭陰性桿菌為主[4]。

3.1 臨床藥師第1次用藥建議

臨床藥師綜合患者病情及實驗室檢查結果(肌酐清除率19.75 ml/min)，建議給予注射用替考拉寧1次400 mg、每3 d給藥1次、靜脈滴注+注射用亞胺培南西司他丁鈉1次0.5 g、每12 h給藥1次、靜脈滴注+伏立康唑膠囊4 mg/kg、每12 h給藥1次、口服的治療方案。臨床醫師采納了部分建議，但將伏立康唑膠囊改為注射用伏立康唑0.2 g、每12 h給藥1次、靜脈滴注。

3.2 臨床藥師第2次用藥建議

8月9日，患者行CRRT治療，8月10日血培養檢查：溶血葡萄球菌(+)。痰培養檢查：鮑曼不動桿菌(+)。故對抗感染方案進行了調整。臨床藥師查閱相關資料發現，CRRT會影響抗菌藥物(主要為經腎臟代謝的藥物)的代謝，故將治療方案調整為：注射用替考拉寧1次400 mg、每3 d給藥1次、靜脈滴注，伏立康唑膠囊1次0.3 g(0.4 mg/kg)、1日2次、口服，注射用頭孢哌酮舒巴坦1次3 g、每12 h給藥1次、靜脈滴注，鹽酸米諾環素膠囊1次50 mg、1日2次(首劑加倍)、口服。臨床醫師部采納了部分建議，仍然給予注射用伏立康唑1次0.3 g、每12 h給藥1次，靜脈滴注。

3.3 臨床藥師第3次用藥建議

8月12日，患者停用CRRT，8月13日腎功能檢查：血肌酐311.7 μmol/L,計算肌酐清除率為27.01 ml/min。臨床藥師綜合考慮認為以上指標異?？赡芘c狼瘡性腎炎有關；可能為具有腎毒性的抗菌藥物在CRRT模式時未調整用量，藥物蓄積產生了毒性反應。因此，臨床藥師建議將治療方案調整為：注射用頭孢哌酮舒巴坦1次3 g、每12 h給藥1次、靜脈滴注；伏立康唑膠囊1次0.3 g、每12 h給藥1次、口服，其余用藥不變。醫師采納。

3.4 臨床藥師第4次用藥建議

8月12日，血常規檢查：白細胞計數24.45×109/L，異常升高。臨床醫師考慮可能原因為：(1)肺部或血液感染加重；(2)停用CRRT后，狼瘡性腎炎加重，毒性產物蓄積所致。臨床藥師審查醫囑及相關資料，認為糖皮質激素可以刺激骨髓造血功能，增加血液中的血小板計數和纖維蛋白原，縮短凝血酶原時間，刺激骨髓及周圍組織中的中性粒細胞釋放入血，使血液中的中性粒細胞數增多，從而產生白細胞計數升高的應激性反應[5]，故考慮白細胞計數異常升高與應用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉有關，建議將注射用甲潑尼龍換用口服糖皮質激素醋酸潑尼松片，其他治療方案不變，同時囑患者定期復查血常規。臨床醫師采納，同時繼續給予患者CRRT治療。8月15日，患者血常規檢查：白細胞計數13.91×109/L，較8月12日明顯下降，表明白細胞計數異常升高可能為注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉引起的藥品不良反應。

4 討論

抗菌藥物的負荷劑量(初始劑量)主要取決于藥物分布容積(apparent volume of distribution,Vd)，與腎臟清除能力、CRRT模式等關系不大，因此，在應用CRRT時的藥物負荷劑量一般無需調整，或根據Vd進行調整。維持劑量在CRRT時是否需要調整劑量主要由藥物在體內清除方式決定，與機體自身機體因素、CRRT機械因素及藥物藥代學及藥動學特點相關[6-10]?？咕幬镌隗w內主要通過腎臟清除和腎外器官清除(非腎臟清除)。主要通過非腎臟清除的抗菌藥物受CRRT 影響較小，可不需調整劑量，但也不是絕對的(與腎臟清除所占的比例和人體病理生理狀態有關)，需要視情況而定或者監測血藥濃度；主要通過腎臟清除的抗菌藥物受CRRT影響大，維持劑量是需要調整的。而CRRT清除溶質原理主要包括對流、彌散和彌散/對流相結合，其清除率有不同的計算公式[11]，由于臨床不能對每個患者進行清除率測定，故將血藥濃度監測作為調節藥物劑量的“金標準”，若無法監測血藥濃度，也可以依據現有臨床資料的推薦劑量用藥[12]。

替考拉寧為糖肽類抗菌藥物，血清蛋白結合率為90%～95%。Yagasaki等[13]研究結果顯示，連續血液濾過透析可通過高通量半透膜清除部分替考拉寧，因此建議可以適當減少替考拉寧給藥劑量并延長給藥間隔。Meyer等[14]發現連續靜脈-靜脈血液透析(continuous veno venous hemodiafiltratio,CVVHD)對替考拉寧的清除能力與濾器的使用時間及濾過膜吸附結合藥物情況有關。CVVHD只能清除部分替考拉寧，可能造成藥物蓄積(影響因素很多)。因此，建議不減少替考拉寧的維持劑量，但延長給藥間隔(400 mg/次，每3 d給藥1次)。

頭孢哌酮舒巴坦為復方制劑，其中，84%的舒巴坦和25%的頭孢哌酮經腎臟排泄，其余頭孢哌酮大部分經膽汁排泄。研究結果顯示，危重患者在CVVHD治療模式下使用頭孢哌酮舒巴坦(2 ∶1)1次3 g、每8 h給藥1次、靜脈滴注，初始劑量時，頭孢哌酮舒巴坦的穩態分布容積明顯增加、總清除率明顯降低，故建議危重患者可在CVVHD治療模式下使用頭孢哌酮舒巴坦的個體化治療方案[15]。目前尚缺乏對頭孢哌酮舒巴坦在CVVHD及CVVHDF模式下藥物劑量調整的研究。但臨床藥師分析后認為，頭孢哌酮主要經過膽汁代謝，CRRT對其影響小，建議給予1次3 g、每12 h給藥1次、靜脈滴注的治療方案。

伏立康唑為三唑類抗真菌藥，主要通過肝臟代謝，僅有少于2%的藥物以原形藥經尿液排出。該患者在當地醫院因系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎給予糖皮質激素沖擊治療，間斷血液透析治療，因肺部及血液感染給予使用廣譜抗菌藥物治療，且半乳糖甘露醇聚糖抗原檢測(GM試驗)(+)。根據《重癥患者侵襲性真菌感染診斷與治療指南》建議，選用伏立康唑治療可行，同時該藥注射劑型中的賦形劑磺丁倍他環糊精鈉可以造成腎損傷[16]，故臨床藥師建議改用口服制劑。

綜上所述，臨床藥師通過參與1例狼瘡性腎炎伴肺部感染、膿毒敗血癥患者應用CRRT、抗菌藥物的治療經過，分析了腎功能低下、嚴重感染患者在治療上的矛盾性(既要考慮抗感染治療的有效性，又要考慮如何避免進一步的腎損傷)。在臨床實際工作中，部分醫師可能對CRRT、患者與抗菌藥物之間的相互影響的關注度不夠，從而忽略了對經腎臟排泄的抗菌藥物劑量的調整，這就需要臨床藥師應發揮自身優勢，協助臨床醫師制訂和優化治療方案，提高治療效果。同時，臨床藥師還需不斷豐富藥學專業知識，將臨床醫學和藥學思維結合，促進臨床合理用藥。

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Pharmaceutical Care for Continuous Renal Replacement Therapy Combined with Antibiotics in Treatment of Lupus Nephritis Accompanied with Serious Infection by Clinical Pharmacists

WANG Jiyun1,WANG Dan2,Yang Mengmeng3,Heng Yu3,Li Juan4

(1.Clinical Pharmaceutics Room,Ningxia People’s Hospital/the First Affiliated Hospital of Northwest Minzu University,Ningxia Yinchuan 750001,China; 2.Dept.of Pharmacy,Ningxia the Third People’s Hospital，Ningxia Yinchuan 750011,China; 3.Dept.of Pharmacy,Tangdu Hospital of the Fourth Military Medical University,Shaanxi Xi’an 710038,China; 3.Dept.of Pharmacy,the Central Hospital of Hanzhong,Shaanxi Hanzhong 723000,China)

OBJECTIVE: To probe into pharmaceutical practice of clinical pharmacists participating in 1 case of continuous renal replacement therapy (CRRT) combined with antibiotics in treatment of lupus nephritis (LN) accompanied with serious infection,to discuss the function of clinical pharmacists,so as to provide references for clinical rational drug application. METHODS: Clinical pharmacists participated in treatment process and provide pharmaceutical service. Targeted therapeutic regimen of CRRT combined with antibiotics on LN-caused renal injury was adjusted after analysis and retrieval on pertinent literature combined with patients’ clinical features and laboratory inspection results. RESULTS: Clinical pharmacists took positive participation in treatment process,and assisted clinicians with formulating and optimizing therapeutic regimen of anti-infective drugs aimed at patients’ illness situation. Patients were discharged from ICU and transferred to nephrology department to receive specific treatment on LN after being improved. CONCLUSIONS: Clinical pharmacists have been deep into clinics to provide timely and rational pharmaceutical service for patients,enhanced therapeutic effect,improved clinical pharmaceutical thoughts and professional skills themselves,so as to promote clinical rational drug application.

Clinical pharmacist; Lupus nephritis; CRRT; Critical patient; Anti infective drugs meidicine.

R969.3

A

1672-2124(2017)08-1140-04

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.08.046

2017-02-04)

*主管藥師，碩士。研究方向：藥理學、臨床藥學。E-mail:wangjiyundemail@163.com

#通信作者：主管藥師，博士。研究方向：醫院藥學、臨床藥學。E-mail: ymengmeng1980@163.com