不同體成分及其他因素與高效抗逆轉錄病毒治療后免疫重建不全的相關性

孫朋濤，余 衛，李太生，林 強，郭伏平，周曉紅，杜桂迎，徐 穎，管文敏

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院 1放射科 2感染內科 艾滋病診療中心，北京1007303中國人民解放軍第309醫院核醫學科，北京 100091

·論 著·

不同體成分及其他因素與高效抗逆轉錄病毒治療后免疫重建不全的相關性

孫朋濤1，余 衛1，李太生2，林 強1，郭伏平2，周曉紅3，杜桂迎1，徐 穎1，管文敏1

中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院1放射科2感染內科 艾滋病診療中心，北京1007303中國人民解放軍第309醫院核醫學科，北京 100091

目的 分析不同體成分及其他因素與中國男性人類免疫缺陷病毒(HIV)或獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患者接受高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)后免疫重建不全的相關性。方法 回顧性分析2007年至2015年接受HAART 1年以上并獲得病毒抑制(HIV- 1 RNA<400拷貝/ml)的男性HIV/AIDS患者資料，包括患者臨床、免疫學及病毒學資料，其中包括HAART開始前1個月內測量的患者體質量、身高、全身體成分。經身高校正后得到體質量指數(BMI)、肌肉指數(LMI)、脂肪指數(FMI)、骨礦含量/身高。根據患者接受HAART 1年后是否出現免疫重建不全(CD4細胞計數<350細胞/μl)，將患者分為免疫學未完全應答組(CD4細胞計數<350細胞/μl)、免疫學完全應答組(CD4細胞計數≥350細胞/μl)。應用t檢驗、卡方檢驗及Wilcoxon秩和檢驗比較兩組患者的差異，應用多因素Logistics回歸分析接受HAART 1年后免疫重建不全的影響因素。結果 共納入84例男性HIV/AIDS患者。兩組患者的年齡(Z=-2.479，P=0.013)、基線BMI(t=2.030，P=0.045)、LMI(t=2.200，P=0.029)、CD4細胞計數(Z=6.416，P=0.000)差異有統計學意義。兩組患者的基線病毒載量、FMI、骨礦含量/身高、HAART時間、HAART方案差異無統計學意義(P>0.05)。BMI(OR=0.742，95%CI=0.554- 0.993，P=0.044)、LMI(OR=0.459，95%CI=0.249- 0.844,P=0.012)、 HAART時間(OR=10.161，95%CI=1.110- 93.052,P=0.040)、基線 CD4 細胞計數(OR=80.051，95%CI=8.396- 762.563,P=0.000)與免疫重建不全具有相關性。年齡(OR=1.497,95%CI=0.213- 10.505,P=0.685)、病毒載量(OR=0.333,95%CI=0.071- 1.572,P=0.164)、FMI(OR=0.797,95%CI=0.546- 1.164，P=0.240)、全身骨礦含量/身高(OR=1.145，95%CI=0.037- 35.676，P=0.938)及HAART方案(OR=0.430，95%CI=0.159- 1.159，P=0.095)與免疫重建不全無相關性。結論 基線CD4細胞計數及治療時間可影響免疫重建，基線BMI或基線LMI較高是免疫重建不全的保護因素，基線FMI和全身骨礦物質含量/身高與免疫重建不全無關。

人類免疫缺陷病毒；高效抗逆轉錄病毒治療；免疫重建不全；體質量指數；體成分；肌量；脂肪量；骨礦含量

盡管高效抗逆轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)是誘導免疫功能恢復的有效方法，但約30%接受HAART 2年的人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)或獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)患者存在免疫重建不全(CD4計數<350細胞/μl)[1]，進而導致這些患者有較高并發癥和死亡率的風險[2]。文獻報道免疫重建不全的影響因素主要包括：種族、性別、年齡、基線CD4細胞計數、HAART方案等[3- 7]。最近有報道基線體質量指數(body mass index，BMI)是抗逆轉錄病毒治療后免疫重建不全的一個影響因素[8]。BMI是全身各種體成分的總指標，但是它不能區分體內不同體成分。本研究旨在探討各種體成分及其他因素對男性HIV/AIDS患者接受HAART 1年后免疫重建不全的影響。

對象和方法

對象 本研究為回顧性研究，研究對象選取2007年至2015年在北京協和醫院接受HAART的男性HIV/AIDS患者。納入標準：在此前未接受過任何抗逆轉錄病毒治療的男性HIV/AIDS患者；年齡18～65歲；接受HAART達1年并在最近3個月獲得病毒抑制(HIV RNA<400拷貝/ml)；在開始HAART前1個月內進行CD4細胞計數測量及體成分測量者；接受HAART 9～15個月后行CD4細胞計數測量者。排除標準：基線CD4細胞計數≥350細胞/μl；隨訪<9個月的患者。

臨床資料 從病歷中收集患者的臨床、免疫學及病毒學資料，這些資料包括體質量、身高、年齡、HAART時間、HAART方案、基線及HAART后CD4細胞計數、病毒載量。免疫未完全應答標準參照文獻，即接受HAART后1年CD4細胞計數<350細胞/μl[9]。根據HAART 1年后CD4細胞計數恢復情況，根據應答反應將患者分為免疫學未完全應答組(<350細胞/μl)和免疫學完全應答組(≥350細胞/μl)。

雙能X線骨密度測量儀檢查 應用雙能X線骨密度測量儀(美國GE Lunar Prodigy型)測量全身各種體成分，分析軟件版本為enCORE10.50.086。測量指標包括全身肌量、全身脂肪量和全身骨礦含量。分別采用以下公式計算肌肉指數(lean mass index，LMI)、脂肪指數(fat mass index，FMI)和骨礦含量身高比：LMI=肌量/身高2、FMI=脂肪量/身高2、骨礦含量身高比=骨礦含量/身高[10- 11]。

統計學處理 采用SAS 9.1(SAS，Cary，NC)軟件進行計算。應用t檢驗、卡方檢驗及Wilcoxon秩和檢驗比較免疫學未完全應答組與免疫學完全應答組的差異。校正年齡、病毒載量、CD4細胞計數、HAART時間、HAART方案后，應用多因素Logistics回歸分別分析基線BMI、LMI、FMI、骨礦含量/身高比與免疫重建不全的關系。P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一般資料 本研究共納入84例HIV/AIDS患者：免疫學未完全應答組51例(61%)，免疫學完全應答組33例(39%)。兩組患者在基線病毒載量、FMI、骨礦含量/身高比、HAART時間、HAART方案差異均無統計學意義(P均>0.05)。兩組患者年齡(Z=-2.479，P=0.013)、基線LMI(t=2.200，P=0.029)、BMI(t=2.030，P=0.045)、CD4細胞計數(Z=6.416，P=0.000)差異有統計學意義(表1)。

表 1 兩組一般資料比較Table 1 Comparisons of the general information between two groups

HIV：人類免疫缺陷病毒；HAART：高效抗逆轉錄病毒治療；a：t檢驗；b：χ2檢驗；c：非參數秩和檢驗

HIV：human immunodeficiency virus；HAART：highly active antiretroviral therapy；a：ttest；b：Chi- square test；c：nonparametric test

多因素Logistics回歸分析結果 在多因素回歸模型中，基線BMI(OR=0.742，95%CI=0.554- 0.993，P=0.044)、LMI(OR=0.459，95%CI=0.249- 0.844，P=0.012)、CD4細胞計數(OR=80.051，95%CI=8.396- 762.563，P=0.000)及HAART時間(OR=10.161，95%CI=1.110- 93.052，P=0.040)與免疫重建不全具有相關性。其他變量，包括年齡、基線FMI、骨礦含量/身高比、病毒載量及HAART方案與免疫重建不全無相關性(表2)。

討 論

HAART在抑制病毒復制方面具有明確的療效，然而部分接受HAART的患者出現免疫重建不全[9]。有研究表明多種因素可影響免疫重建[7]。另有研究報道，基線BMI較高的HIV/AIDS患者接受HAART后CD4細胞恢復較快[12- 14]。BMI是全身各種體成分的總指標，但是它不能區分體內不同體成分。研究免疫重建不全的影響因素具有重要意義，因為免疫重建不全患者有較高并發癥和死亡率的風險[2]。

本研究分析不同體成分及其他因素與男性HIV/AIDS患者接受HAART 1年后免疫重建不全的相關性，結果顯示基線BMI、LMI、CD4細胞計數及HAART時間可影響免疫重建，但年齡、基線病毒載量、FMI、骨礦含量/身高及HAART方案與免疫重建不全無關。本研究表明基線BMI較高是免疫重建不全的保護因素。有報道基線BMI較高的患者抗逆轉錄病毒治療后CD4細胞計數恢復較好[15]，這與本研究結果相似。本研究分析了基線BMI、LMI、FMI、骨礦含量/身高與免疫重建不全的相關性，而未直接分析體質量、全身肌量、全身脂肪量、骨礦含量與免疫重建不全的相關性，目的是減輕體型對體成分的影響[10- 11]。

有研究顯示基線非脂肪組織指數與抗逆轉錄病毒治療前基線CD4細胞計數具有相關性[16]。本研究表明基線LMI較高是免疫重建不全的保護因素。有報道非洲女性HIV/AIDS患者基線非脂肪組織指數與抗逆轉錄病毒治療1年后CD4細胞增長無相關性[17]，與本研究結果不一致。筆者通過與文獻[17]報道的比較及分析，考慮研究結果不一致可能有以下原因：一是研究方法不同。本研究分析了基線LMI與HHART 1年后免疫重建不全(CD4細胞計數<350細胞/μl)相關性，而文獻[17]分析了基線非脂肪組織指數與抗逆轉錄病毒治療1年前后CD4細胞增長值的相關性。二是種族因素。Guillaume等[3]研究顯示非洲人較白種人更容易發生免疫重建不全，不同人種對免疫重建的影響不同。三是性別因素。男性是免疫重建不全的一個危險因素[4]，性別不同可影響免疫重建?；€LMI對免疫重建的影響尚需進一步研究。

脂肪組織對免疫重建的影響尚無定論。有研究表明脂肪組織中的脂肪細胞可分泌瘦素[18]，瘦素可影響免疫重建[19]。也有研究表明基線FMI與抗逆轉錄病毒治療后CD4細胞增長無關[17]。本研究表明基線FMI與免疫重建不全無關?；€FMI對免疫重建的影響尚需進一步研究。

骨礦含量是體成分的重要組成部分。有研究表明抗逆轉錄病毒治療后骨丟失與免疫重建具有相關性，抗逆轉錄病毒治療前后免疫功能的改變是骨丟失的機制之一[20]?；€骨礦含量與免疫重建不全的相關性研究報道較少，本研究表明基線骨礦含量/身高與免疫重建不全無相關性，相關機制尚需進一步研究。

表 2 免疫重建不全(CD4細胞計數<350 細胞/μl)的影響因素Table 2 Determinants of incomplete immune response(CD4 cell count<350 cells/μl)

本研究顯示HAART時間較短是免疫重建不全的危險因素。以往研究表明免疫重建主要發生在接受HAART后2年內[21]。另有研究表明接受HAART維持在4.5年內，CD4細胞計數較低的患者仍有持續增長的潛能[22]。這間接表明延長HAART時間可促進免疫重建。

本研究表明基線CD4細胞計數較低是免疫重建不全的危險因素，這與文獻[22]報道一致。另有研究表明基線CD4細胞≤100細胞/μl的患者在HAART后3、6、9個月CD4細胞增長幅度均低于基線CD4細胞>100細胞/μl的患者[23]。表明基線CD4細胞計數較低不利于免疫重建，支持本研究結果。

年齡對免疫重建的影響尚無定論。有研究顯示老年HIV/AIDS患者更容易出現免疫重建不全[5]。Falster等[9]研究表明年齡與免疫重建不全無關，與本研究結果一致。

不同HAART方案對免疫重建的影響尚無定論。Falster等[9]研究表明接受HAART 1年后，不同HAART方案對免疫重建無影響。也有研究表明含齊多夫定、司他夫定的HAART方案較含替諾福韋的方案發生免疫重建不全的風險高[7]。本研究表明含蛋白酶抑制劑的HAART方案與不含蛋白酶抑制劑的 HAART方案對免疫重建的影響無差異，不同于文獻[7]，入選病例的HAART方案不同可能是造成結果不一致的原因。

本研究有一定的局限性。研究例數較少，未能進一步比較含齊多夫定、司他夫定及替諾福韋的方案與免疫重建不全的關系。這有待于今后擴大樣本量，進一步分析其他HAART方案對免疫重建的影響。

綜上，基線CD4細胞計數較低可增加免疫重建不全的風險，延長治療時間有助于免疫重建?；€BMI、LMI與免疫重建不全具有相關性?；€LMI可作為預測HAART后免疫重建不全的指標之一。

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Association of Body Composition and Other Clinical Factors with Incomplete Immune Response after Highly Active Antiretroviral Therapy

SUN Pengtao1，YU Wei1，LI Taisheng2，LIN Qiang1，GUO Fuping2，ZHOU Xiaohong3，DU Guiying1，XU Ying1，GUAN Wenmin1

1Department of Radiology，2AIDS Diagnosis and Treatment Center，Department of Infectious Disease，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China3Department of Nuclear Medicine，the 309th Hospital of Chinese People’s Liberation Army，Beijing 100091，China

YU Wei Tel：010- 69159579，E-mail：weiyu5508@yahoo.com；

Objective To explore whether baseline body composition and other clinical factors are associated with incomplete immune response after highly active antiretroviral therapy(HAART)in Chinese men with human immunodeficiency virus(HIV)or acquired immunodeficiency syndrome(AIDS).Methods A retrospective study was conducted among HIV/AIDS male patients who achieved viral suppression(maintained HIV- 1 RNA levels<400 copies/ml)after a year of HAART between 2007 and 2015.Clinical，immunological，and virological data were collected from patients’ files，including weight，height，and whole body composition measured within one month prior to staring HAART.Body mass index(BMI)，lean mass index(LMI)，fat mass index(FMI)，and body bone mineral content/height were adjusted by height.According to whether the patients experienced incomplete immune responses(CD4 cell count<350 cells/μl)after a year of HAART，the patients were divided into two groups：the complete immune response(CD4 cell count≥350 cells/μl)and the incomplete immune response(CD4 cell count<350 cells/μl)，respectively.Student’sttest，chi-square test，and Wilcoxon rank test were used to assess differences between these two groups.Multiple Logistic regression analysis was used to assess factors associated with an incomplete immune response in patients with sustained viral suppression.Results Totally 84 HIV/AIDS male patients with viral suppression were included in this study.There were statistical differences between these two groups in terms of age(Z=-2.479，P=0.013)，baseline BMI(t=2.030，P=0.045)，LMI(t=2.200，P=0.029)，and CD4 cell count(Z=6.416，P=0.000).However，there was no statistical differences in viral load，FMI，body bone mineral content/height，HAART duration，and HAART regimen(allP>0.05).BMI[OR=0.742，95% confidence interval(CI)=0.554- 0.993,P=0.044]，LMI(OR=0.459，95%CI=0.249- 0.844,P=0.012)，HAART duration(OR=10.161，95%CI=1.110- 93.052,P=0.040)，baseline CD4 cell count(OR=80.051，95%CI=8.396- 762.563,P=0.000)were significantly associated with incomplete immune response.Age(OR=1.497，95%CI=0.213- 10.505,P=0.685)，viral load(OR=0.333，95%CI=0.071- 1.572,P=0.164)，FMI(OR=0.797，95%CI=0.546- 1.164,P=0.240)，body bone mineral content/height(OR=1.145，95%CI=0.037- 35.676,P=0.938)and HAART regimen(OR=0.430，95%CI=0.159- 1.159，P=0.095)were not associated with incomplete immune response.Conclusions Baseline CD4 cell count and HAART duration may affect immune response.Patients with higher baseline BMI or higher LMI may be less likely to develop incomplete immune response.Baseline FMI and body bone mineral content/height ratio are not associated with incomplete immune response.

human immunodeficiency virus；highly active antiretroviral therapy；incomplete immune response；body mass index；body composition；fat free mass；fat mass；bone mineral content

459-464

國家十二五“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項資助項目(2012ZX10001003)(2012- 2015)Supported by the Science Research Project of the Twelfth Five-year Plan“AIDS and Viral Hepatitis Major Infectious Diseases Prevention and Control”(2012ZX10001003)(2012- 2015)

余 衛 電話：010- 69159579，電子郵件：weiyu5508@yahoo.com；

李太生 電話：010- 69155048，電子郵件：litsh@263.net

R512.91

A

1000- 503X(2017)04- 0459- 06

10.3881/j.issn.1000- 503X.2017.04.001

LI Taisheng Tel：010- 69155048，E-mail：litsh@263.net

2016- 03- 22)