舒肝解郁膠囊治療抑郁障礙的成本-效用分析

王海兵 谷玉娟,2 劉小亞 李 磊 徐 磊 朱文濤

舒肝解郁膠囊治療抑郁障礙的成本-效用分析

王海兵1谷玉娟1,2劉小亞1李 磊1徐 磊3朱文濤4

目的 評價舒肝解郁膠囊治療抑郁障礙的經濟性。方法 構建為期 1年的抑郁障礙決策樹模型和采用成本-效用分析評價舒肝解郁膠囊治療原發性抑郁障礙的經濟性，采用單因素和概率敏感性分析結果的穩定性。結果 1年期間，西酞普蘭的成本為2718.84元，帕羅西汀為3126.60元，舍曲林為3862.21元，舒肝解郁為4031.20元，氟西汀為4234.12元；西酞普蘭獲得的QALYs為0.7211，帕羅西汀為0.7032，舍曲林為0.7217，舒肝解郁膠囊為0.7138，氟西汀為0.7136。以2016年3倍人均GDP作為閾值，最終經濟性的判斷依次為西酞普蘭、舍曲林、舒肝解郁、氟西汀、帕羅西??；單因素敏感性分析不影響研究結論，概率敏感性分析影響研究結果判斷。結論 舒肝解郁膠囊的經濟性優于氟西汀和帕羅西汀，值得指南和臨床推廣。

抑郁障礙；舒肝解郁膠囊；網狀Meta分析；決策樹模型；成本-效用分析

抑郁障礙是指各種原因引起的以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征的一類心境障礙。根據國際精神疾病流行病學調查資料[1]，抑郁障礙的終生患病率為3.0%～16.9%，大多數國家為8%～12%；亞太地區資料顯示為1.1%～19.9%。根據2014年《自然》雜志[2]報道的全球抑郁障礙流行病學情況，中國的抑郁障礙患病率為 3.02%。根據世界衛生組織（WHO）全球疾病負擔的研究，抑郁障礙占非感染性疾病所致失能的比重為10%，預計到2020年將成為僅次于心血管病的第二大疾病負擔源。研究也預測從1990—2020年，中國的神經精神疾病負擔將從14.2%增至15.5%，加上自殺與自傷，將從18.1%升至 20.2%，占全球疾病負擔的 1/5。翟金國[3]等調查2008—2010年山東省抑郁障礙年人均總經濟花費數據上升18 673.86元，直接經濟花費為6612.43元，間接經濟花費為12 102.87元。隨著對抑郁障礙認知水平的提高，接受門診和住院治療的比例將有所上升，抑郁障礙給家庭和社會造成的經濟負擔會更重，為此評價研究更具經濟性的臨床藥物迫在眉睫。近年來，中成藥用于抑郁障礙治療的研究越來越多，中醫“辨證施治”有標本兼治、固本培元的功效。抑郁障礙臨床辨證多以肝郁為核心，舒肝解郁膠囊與此辨證相符，在臨床治療中得到廣泛應用。本研究構建決策樹模型模擬原發性抑郁障礙為期1年的治療，采用成本-效用分析評價5種抗抑郁藥物的經濟性，通過單因素敏感性分析和概率敏感性分析判斷基礎分析的穩定性。

1 資料與方法

1.1 評價對象 原發性抑郁障礙患者，符合《中國精神障礙分類與診斷標準》第3版（CCMD-3）[4]抑郁障礙發作診斷標準，中國18歲以上的單相抑郁障礙患者。

1.2 模型設計

1.2.1 干預措施 臨床治療過程中為治療抑郁障礙的發作，改善抑郁障礙高復發性疾病的預后，防止復燃及復發，根據指南[5]推薦倡導全病程治療策略，分為急性期治療、鞏固期治療和維持期治療。對于急性期治療達到痊愈的患者，指南建議急性期、鞏固期和維持期采用同一種藥物進行治療。本研究中評價的藥物為舍曲林、氟西汀、帕羅西汀、西酞普蘭、舒肝解郁膠囊，其用法用量符合藥品說明書和指南推薦的意見。

1.2.2 模型結構 決策樹模型結構參考《中國抑郁障礙防治指南（第二版）》[5]《中國抑郁障礙防治指南（第一版）》的臨床路徑圖[6]和國外抑郁障礙藥物經濟學評價研究[7]來構建。本研究中決策模型分為5個決策節點，決策節點后分為臨床痊愈、臨床有效和臨床無效；其具體模型結構見圖1。

圖1 原發性抑郁障礙決策樹模型結構

急性期治療達到臨床痊愈的患者可進入鞏固治療；鞏固治療期間患者的服藥劑量和急性期相一致，時間為6個月；鞏固期治療結束后患者進入維持治療；維持治療期間患者的服藥劑量和急性期相一致，指南推薦維持期治療可持續2～3年，因本研究只評價治療1年的經濟性，因此根據剩下的時間長短計算。

急性期治療為臨床無效的患者；抗抑郁藥會在服藥后2～4周內產生治療效果，若該藥品無效，服用 4周后則更換為其他抗抑郁藥進行急性期治療。經過換藥治療后達到臨床痊愈的患者進入鞏固治療和維持治療。經過換藥治療后無效的患者在服藥的同時添加增效劑，此時抗抑郁藥和增效劑同時服用；患者服用增效劑后達到臨床痊愈，可進入鞏固治療和維持治療?；颊叻迷鲂┤晕催_到臨床痊愈，則進行入院治療。

急性期治療為臨床有效的患者；繼續使用該藥治療 8周。經過治療，藥品的臨床療效可分為臨床痊愈和無效（此時未達到臨床痊愈均為無效）。達到臨床痊愈，患者可進入鞏固治療和維持治療。臨床無效的患者，需要換用其他抗抑郁藥進行急性期治療，經過 8周治療，療效達到臨床痊愈，則進入鞏固治療和維持治療。仍無效的患者，對于兩次出現抗抑郁藥無效的情況，可在服藥的同時添加增效劑，此時抗抑郁藥和增效劑同時服用；對于患者服用增效劑后治療 8周達到臨床痊愈時，則進入鞏固治療和維持治療。若患者服用增效劑仍未達到臨床痊愈，則進行入院治療。

1.2.3 研究假設 ①在治療過程中，若首次服用的藥物無效，需要更換抗抑郁障礙的藥物時，本研究假設更換為指南推薦的一線抗抑郁藥；②患者經過急性期治療后的臨床療效為臨床有效，繼續服用該藥的臨床痊愈率與首次服用該藥的臨床痊愈率相一致；③兩次服用抗抑郁藥后均無效的患者使用增效劑，本研究假設使用的抗抑郁藥增效劑均為碳酸鋰緩釋片。

1.3 模型數據

1.3.1 成本 本研究的研究角度為醫療保健系統角度。

1.3.1.1 成本確認 只計算 5種干預方案的直接醫療成本，因本研究是基于文獻的研究，不良反應產生的成本、合并用藥的成本等難以測算，在本研究中不予以測算。所以本研究中測算的費用主要有：①5種藥品的費用；②換用其他一線抗抑郁藥的費用；③增效劑的費用；④所有治療均無效后進入醫院住院治療的成本。所有成本數據都已按3%貼現率貼現到2016年。

1.3.1.2 成本測量 ①5種評價藥品、一線抗抑郁藥品、增效劑的單劑量價格來自于藥智網各省最新的中標價格均值，根據單劑量費用、用法用量計算成本；②進入醫院進行住院治療，其住院成本根據 2012年國家衛生計生委發布的臨床路徑中抑郁障礙患者住院費用來計算，具體數據見表1。臨床路徑中參考費用標準為9000～22 000元，本研究以15 500元計算，貼現至2016年為16 937.27元。

表1 概率敏感性分析的變量

1.3.2 效用值 本研究采用質量調整生命年（QALY）作為臨床產出指標進行成本-效用分析。目前，國內缺乏抑郁障礙的效用研究，國外在該領域的研究較為充分，在多個經濟學評價中已得到廣泛應用，本研究的健康效用值來自國外數據[8]。抑郁障礙患者各健康狀態的健康效用值具體見表2。

表2 抑郁障礙患者健康效用值

1.3.3 轉移概率 轉移概率主要包括：①原發性抑郁障礙患者經過 5種干預措施急性期治療后達到臨床痊愈和臨床有效的概率，來源于文獻[9]，具體見表3；②來源于指南意見[10]：⑴抑郁障礙患者首次服用抗抑郁藥無效時，采用換藥進行治療，指南的意見為首次使用抗抑郁藥無效的患者，換用其他抗抑郁藥有效的概率下降 15%～20%，本研究采用17.5%，減效的基礎為首次服用抗抑郁藥的臨床痊愈率；⑵抑郁障礙患者經過換藥進行急性期治療后，仍然無效的患者，加用鋰鹽可增效40%～50%，本研究采用45%、40%和45%作為敏感性分析的增效率；增效的基礎為換藥治療的有效率；⑶患者治療達到臨床痊愈進入鞏固治療的概率為1，患者從鞏固治療進入維持治療的概率為1；⑷患者經過兩次急性期治療和一次加增效劑治療進入醫院進行住院治療的概率為1。

表3 急性期治療的轉移概率

1.4 成本-效用分析 雖然國內目前還沒有關于經濟學評價的閾值標準，但可以根據WHO對閾值的規定：當增量成本效果比（ICER）在國家人均國內生產總值（GDP）的1～3倍之間，即認為該治療方案具有經濟性；若ICER大于3倍人均GDP，則認為不具有經濟性，若小于1倍GDP，則該方案非常具有經濟性。因此，本研究采用2016年我國3倍人均GDP（53 980.00元）[11]161 940.00元作為閾值。

1.5 敏感性分析 藥物經濟學研究中所用的變量較難準確地測量出來，研究中應用的數據具有不確定性和潛在的偏移。為分析研究結果的局限性和穩定性，應用TreeAge軟件，對成本和效用值變量采用單因素敏感性分析和概率敏感性分析，由于本研究中轉移概率來源于單組率Meta分析和網狀Meta分析得出，變動范圍較小，故不進行敏感性分析。

2 結果

2.1 成本-效用分析 5種抗抑郁藥治療原發性抑郁障礙1年累積產生的成本和獲得的QALYs詳細情況見表4。

表4 5種抗抑郁藥治療原發性抑郁障礙的成本-效用分析

西酞普蘭與帕羅西汀、舒肝解郁膠囊、氟西汀相比，西酞普蘭的成本更低，獲得的QALYs更多，西酞普蘭更具有經濟性。西酞普蘭與舍曲林相比，舍曲林的成本更高，獲得的QALYs更多，ICUR為1905 617.00元，大于2016年3倍人均GDP的161 940.00元，獲得1個QALY所多花費的成本在閾值范圍內不可接受，因此西酞普蘭更具有經濟性。綜上所述，西酞普蘭在 5種干預措施中經濟性最好。

舍曲林與帕羅西汀相比，花費的成本更高，效果更好，ICUR為39 762.70元，小于2016年3倍人均GDP，獲得1個QALY所多花費的成本在閾值范圍內可接受，因此舍曲林更具有經濟性。舍曲林與舒肝解郁膠囊、氟西汀相比，獲得的QALYs更多，成本更低，舍曲林為優勢方案。因此，在帕羅西汀、舍曲林、舒肝解郁膠囊、氟西汀中舍曲林的經濟性最好。

舒肝解郁膠囊與帕羅西汀相比，所花費的成本更高，效果更好，ICUR為85 339.62元，小于2016年3倍人均GDP，獲得1個QALY所多花費的成本在閾值范圍內可接受，因此舒肝解郁膠囊更具有經濟性。舒肝解郁膠囊與氟西汀相比，獲得QALYs更多，成本更低，舒肝解郁膠囊為優勢方案。因此，舒肝解郁膠囊、帕羅西汀、氟西汀中，舒肝解郁膠囊的經濟性最好。

氟西汀與帕羅西汀相比，氟西汀的成本更高，獲得的QALYs更多，ICUR為46 665.50元，小于2016年3倍人均GDP，獲得1個QALY所多花費的成本在閾值范圍內可接受，因此氟西汀更具有經濟性。

綜上所述，5種抗抑郁藥治療原發性抑郁障礙的經濟性順位顯示，西酞普蘭最具有經濟性，其次為舍曲林、舒肝解郁膠囊、氟西汀、帕羅西汀。

2.2 敏感性分析

2.2.1 單因素敏感性分析 運用 TreeAge Pro 2011軟件對以 5種藥物為主的干預措施的成本和各狀態的效用值參數進行單因素敏感性分析，意愿支付值（Willing to Pay,WTP）設置為161 940.00元（2016年3倍人均GDP），繪制颶風圖如圖2所示。對結果影響較大的因素舍曲林和西酞普蘭單劑量的費用變量，分別對以上幾個變量進行分析，每個變量取值的變化不會影響經濟性的判斷。

圖2 原發性抑郁障礙成本-效用分析單因素敏感性分析旋風圖

2.2.2 概率敏感性分析 本研究以 1000例為樣本量，進行1000次蒙特卡洛模擬模擬，驗證不同概率下的結果差異。概率敏感性分析則可以對多個不確定因素根據變量的概率分布同時進行模擬分析。本研究假設成本服從Gamma分布、轉移概率和效用值服從 beta分布，通過估計散點在意愿支付以下點的百分比產生成本可接受曲線（圖3）。

圖3 原發性抑郁障礙成本-效用分析成本可接受曲線

當支付意愿在0元和161 940.00元之間變化時，5種干預措施治療原發性抑郁障礙1年的成本可接受曲線顯示，西酞普蘭的可接受概率最高，氟西汀和舍曲林的可接受概率相當，舒肝解郁解郁膠囊和帕羅西汀的可接受概率相當。當支付意愿為3倍GDP時，西酞普蘭的可接受概率為96.4%，氟西汀的可接受概率為1.2%，帕羅西汀的可接受概率為1.1%，舍曲林的可接受概率為1.2%，舒肝解郁膠囊的可接受概率為0.1%，可見西酞普蘭的可接受概率最好，最有可能成為優勢方案。從圖和數據中可以看出，除西酞普蘭的可接受概率較高，其他 4種干預措施的可接受程度相差很小。

3 討論與結論

3.1 討論 在成本測算時，由于數據的可獲得性問題，本研究中總成本的測算未對不良反應產生的費用、合并用藥的費用和間接成本進行計算。從本研究中的Meta分析部分可以看出，4種化學藥物的不良反應發生率大概是舒肝解郁膠囊的兩倍，但由于數據所限，未計算不良反應產生的費用，因此若對不良反應的費用予以計算，則舒肝解郁膠囊的經濟性更能得到凸顯。在臨床實際診療中，病情的嚴重程度會影響治療合并癥狀（如失眠等）用藥的成本，但未對抑郁障礙患者的病情嚴重程度的輕度、中度、重度進行區分，針對合并癥狀的用藥本研究未予以考慮；但本研究中的療效部分來自于基于隨機對照臨床試驗的Meta分析，組別間輕度、中度、重度的比例相當，合并用藥成本組間差異比較小，因此不會對研究結果產生較大的影響。

根據指南可知，抑郁障礙復發率高達 50%～85%，其中50%的患者在疾病發生2年內復發。因數據難以獲得，本研究中未考慮患者的復燃和復發情況；如果考慮抑郁障礙的復發和復燃情況，決策樹模型也將會更加復雜。

因目前缺乏針對中國人群測量的效用值，因此本研究采用國外的效用值進行研究。效用值與患者所處的地域、文化背景等均有關系，本研究中的效用值可能與中國人群抑郁障礙的效用值存在差別。以上關于效用值的問題均對各治療方案獲得的QALYs有一定影響，對獲得QALYs的值也會產生一定的影響，但對組間的經濟性判斷結果影響較小。

本研究評價的 5種抗抑郁藥的藥品費用采用全國的招標價格，能代表全國的價格水平。健康產出效果指標的數據來源于基于隨機對照臨床試驗的Meta分析，對于抑郁障礙患者具有一定的代表性，但是本研究納入的文獻均為隨機對照臨床試驗，在實際臨床治療過程中，各類抗抑郁藥的不良反應均會影響患者的用藥依從性，因此實際治療過程中患者的用藥依從性和臨床試驗存在差異，臨床效果也可能存在差異。

3.2 結論 舒肝解郁膠囊治療原發性抑郁障礙，經濟性評價結果表明，以舒肝解郁膠囊為基礎的抗抑郁方案治療 1年的經濟性優于氟西汀、帕羅西汀。藥品的價格和效用值單一變動不影響經濟性的判斷，而整體變動則影響經濟性的判斷。通過評價可得出，舒肝解郁膠囊治療原發性抑郁障礙的療效確切，并具有一定的經濟性，值得臨床推廣和指南推薦。

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Cost - effectiveness Analysis of Shugan Jieyu Capsule in Treating Depression

Wang Haibing Gu Yujuan Liu Xiaoya Li Lei Xu Lei Zhu Wentao

Objective To evaluate economy of Shugan Jieyu Capsule in the treatment of depression.Methods To construct 1 year decision tree model of depressive disorder and to evaluate the economy of Shuganjieyu capsule in the treatment of primary depressive disorder by cost-utility analysis.The one-way sensitivity analysis and probabilistic sensitivity analysis were used to determine the stability of the basic analysis.Results The cost of Citalopram is 2718.84 yuan,Paroxetine is 3126.60 yuan,Sertraline is 3862.21 yuan,Shugan Jieyu capsule is 4031.20 yuan,Fluoxetine is 4234.12 yuan;Citalopram obtained 0.7211 QALYs,Paroxetine is 0.7032,Sertraline is 0.7217,Shugan Jieyu capsule is 0.7138,Fluoxetine is 0.7136.The one-way sensitivity analysis do not affect the conclusion of the study,and the probability of sensitivity is determined by the three-fold per capita GDP as the threshold,and the final economic judgment was Citalopram,Sertraline, Shugan Jieyu capsule,Fluoxetine and Paroxetine Analysis of the impact of research results to determine.Conclusion Economy of Shugan Jieyu capsule is better than fluoxetine and paroxetine,The safety of Shugan Jieyu capsule is less than four kinds of chemicals,Shugan Jieyu capsule is worthy of guidance and clinical application to promote.

Depression;Shugan Jieyu Capsule;Network meta-analysis;Decision Tree;Cost-effectiveness analysis

10.12010/j.issn.1673-5846.2017.09.002

1中國中藥協會中藥藥物經濟學專業委員會，北京 100101

2北京康派特醫藥科技開發有限公司，北京 100101

3成都康弘藥業集團股份有限公司，四川成都 610000

4北京中醫藥大學中藥藥物經濟學評價研究所，北京 100101

王海兵，碩士研究生。研究方向：藥物經濟學評價。E-mail：15150412002@163.com

朱文濤，教授。E-mail：wentao67@126.com