5-氨基酮戊酸光動力聯合貞芪扶正顆粒治療尖銳濕疣臨床療效觀察

林樹洪，桑軍軍，陳向齊，陳勝平，吳潔，翁巧玲

（解放軍福州總醫院·福建醫科大學?？偱R床醫學院，福州350025）

·研究報告·

5-氨基酮戊酸光動力聯合貞芪扶正顆粒治療尖銳濕疣臨床療效觀察

林樹洪，桑軍軍，陳向齊，陳勝平，吳潔，翁巧玲

（解放軍福州總醫院·福建醫科大學?？偱R床醫學院，福州350025）

目的探討5-氨基酮戊酸光動力療法（5-aminolaevulinic acid photodynamic therapy，ALA-PDT）結合貞芪扶正顆粒治療尖銳濕疣（Condyloma acuminatum，CA）的臨床療效和安全性。方法對比ALA-PDT治療組、ALA-PDT聯合匹多莫德治療組、ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒治療組的臨床療效，中醫證候療效及不良反應。結果ALAPDT聯合貞芪扶正顆粒治療組及ALA-PDT聯合匹多莫德治療組臨床有效率均高于ALA-PDT治療組；ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒（顯效率86.2%）在改善中醫證候療效優于其它2組；3組患者用藥后無明顯不良反應。結論貞芪扶正顆粒治療CA療效確切，尤其針對正虛邪戀型療效更好，耐受性好，安全性良好。

尖銳濕疣；光動力治療；貞芪扶正顆粒；匹多莫德

1.1.2 病例排除標準①并發別的STD者或有外生殖器其他病變者；②哺乳期婦女、孕婦；③感染度重或內臟系統性疾病患者；④患者免疫功能低下或持久使用皮質類固醇激素及免疫抑制劑者；⑤組織病理學表現為重度非典型增生、宮頸癌或宮頸上皮不典型增生Ⅲ度（Cervical intraepithelial neoplasia，CIN）以上；⑥疣體發生于肉眼直接不可見部位者（如陰道內、尿道內）；⑦不愿參與，不肯接受研究方法者；⑧治療期間使用其他外用藥及發生不良反應終止治療者。

1.1.3 入選病例和分組經南京軍區福州總醫院醫學倫理委員會審核通過后，經由前瞻式隨機對照法，全部病例均來自南京軍區福州總醫院皮膚科、泌尿外科、婦科、中醫男科及福建醫科大學附屬協和醫院皮膚科診治的尖銳濕疣（CA）患者，依據CA臨床診斷標準及排除標準，調查CA患者180例，均在患者自愿的基礎上采取隨機分組，詳細分組方法如下：運用SAS統計軟件，按隨機比例（1∶1∶1）產生隨機數字分組表，將產生的隨機序號裝入相同密封信封中，入組患者按入組先后順序抽取信封，隨機分配到氨基酮戊酸光動力療法（ALA-PDT）組、ALAPDT聯合匹多莫德組、ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒組。選取CA患者共入組180例，每組各60例。

1.1.4 復發標準3個月內原皮損處、他處出現新皮損（需排除再次感染因素），且醋白試驗或HPVPCR陽性視為復發。

1.1.5 中醫分型標準根據文獻資料結合CA患者的全身及局部癥狀，四診合參，以及參考范瑞強《中西醫結合治療皮膚病性病》分為濕熱蘊結型和正虛邪戀型：Ⅰ型濕熱蘊結型：病程較短（<3個月），病變發于二陰，疣體較大，呈現乳頭狀、菜花狀或雞冠狀隆起，外表潮紅，糜爛，滲液，惡臭，觸之易出血，或有瘙癢灼痛，男子多見包皮太長，女子多有白帶增多，伴隨心煩，口苦，小便溲黃，大便干結或粘滯不暢，舌質紅，苔黃膩，脈滑數；Ⅱ型正虛邪戀型：病程較長（≥3個月），病情屢治屢發，久治不愈，疣體較小，多呈現疣狀、顆粒狀，表面灰白或污灰，癢痛不著，女子白帶多而清稀，常伴神疲乏力，面色萎黃，納呆，便澹，舌體胖淡，脈象沉細。

1.2 方法

1.2.1 治療方法治療前均行微波治療，充分暴露病灶；ALA治療使用10%ALA封包3 h，光照為，輸出波長（635±10）nm。光斑直徑根據皮損大小調節，照射時長為20 min，使照射總能量達80 J/cm2。①ALA-PDT組：微波治療后行第1次ALA-PDT治療，每間隔7～10 d分別行第2次、第3次ALA-PDT治療，后隨訪3個月；②ALA-PDT聯合匹多莫德組：微波治療后行第1次ALA-PDT治療，每間隔7～10 d分別行第2次、第3次ALA-PDT治療，同時口服匹多莫德0.4 g，2次/d，至3個月隨訪結束；③ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒組：微波治療后行第1次ALA-PDT治療，每間隔7～10 d分別行第2次、第3次ALA-PDT治療，同時沖服貞芪扶正顆粒5 g/次，2次/d，至3個月隨訪結束。

1.2.2 觀察指標與時間患者皮損及自覺癥狀：記錄皮損生長部位、形狀、數量、大小和癥狀，如瘙癢、灼熱、短時疼痛、紅腫、潰瘍糜爛、全身不適、異物感適等；中醫癥狀：疲倦乏力、氣短懶言、食少納呆、口干舌燥、五心煩熱、口苦、大便不實、尿少色黃等；耐受性及不良反應：ALA-PDT治療期間的紅腫、糜爛、疼痛等不良反應；ALA-PDT治療后第15天、第1個月、第2個月、第3個月各復診1次，觀察疣體是否復發、復發疣體形態、醋白試驗檢查，并記錄復發數量；治療前、治療后第1個月、第3個月復查抽血查血常規、肝腎功能等的變化情況；治療前取疣體內基底部組織、血液、分泌物查HPV-DNA水平，療后第3個月復查HPV-DNA水平（若無疣體生長者取原皮損基底處組織、血液檢查）。

1.2.3 總療效評價標準觀察期3個月內原發皮損區域及周邊無新疣體出現，醋酸白試驗。無疣體出現，醋酸白試驗陰性為治愈；無疣體出現，醋酸白試驗陽性為好轉；有新發疣體為無效。中醫癥候療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》（試行2002版）的辨證標準評分：療效指數=（療前積分-療后積分）/療前積分×100%，n＞90%為痊愈，90%＞n≥66.67%為顯效；66.67%＞n≥33.3%為好轉；n＜33.3%為無效。

1.2.4 不良反應評估觀察ALA-PDT治療所造成的局部刺激癥狀、服用中藥可能出現的不適反應及服藥后患者血常規，肝功5項，腎功3項的變化：安全，無任何不良反應為1級；相對安全，如有不良反應，不必處理，可接著醫治為2級；存在安全性問題，中等程度的不良反應，經由處置后可接著醫治為3級；由于不良反應中斷醫治為4級。

1.3 統計學方法使用SPSS15.0軟件進行統計學分析。計量資料均以x±s表示。性別、CA患者中醫證型一般分布規律采用卡方檢驗。年齡、病程、治療前積分、治療前HPV-DNA水平、貞芪扶正顆粒對尖銳濕疣患者HPV-DNA水平采用單因素方差分析。組間療效、復發率均采用Kruskal-Wallis H非參數秩和檢驗。組內治療比較，采用Mann-Whitney U檢驗。以上均采用雙側檢驗統計，當P＜0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況實際完成患者172例，男107例，女65例。其中ALA-PDT組2例治療后失訪、ALAPDT聯合匹多莫德組3例未遵醫囑忘記用藥、1例治療后失訪，ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒2例未遵醫囑忘記用藥，未予錄用。3組性別經卡方檢驗，P＞0.05；年齡、病程、治療前積分、治療前HPV-DNA滴度經Kruskal-Wallis H分析，P＞0.05，說明3組一般情況差異無統計學意義。見表1。

2.2 臨床有效率對比見表2。

2.3 中醫證候療效對比見表3。

2.4 HPV-DNA水平對比各自治療前后及各組間差異無統計學意義。見表4。

2.5 復發情況分析見表5。

表1 各組CA患者一般情況

表1 各組CA患者一般情況

注：性別采用卡方檢驗，χ2=1.805，P=0.406；年齡不符合正態分布，采用Kruskal-Wallis H檢驗（非參數檢驗），χ2=3.204，P=0.202；病程不符合正態分布，采用Kruskal-Wallis H檢驗（非參數檢驗），χ2=2.017，P=0.365；治療前積分不符合正態分布，采用Kruskal-Wallis H檢驗（非參數檢驗），χ2=0.389，P=0.823。

組別年齡病程（月）治療前中醫證候積分治療后中醫證候積分ALA-PDT組34.50±15.233.74±3.2613.76±4.506.74±1.16 ALA-PDT聯合匹多莫德組33.11±13.633.50±3.6414.06±3.962.51±1.48 ALA-PDT聯合芪扶正顆粒組36.43±12.814.55±4.1114.17±4.152.58±1.41 n男/女5837/21 5631/25 5839/19

表2 各組CA患者臨床療效比較例（%）

表3 各組CA患者中醫證候療效比較例（%）

表4 各組CA患者治療前后HPV-DNA水平比較

表4 各組CA患者治療前后HPV-DNA水平比較

注a：治療前積分符合正態分布且方差齊性，采用單因素方差分析，F=0.755，P=0.471；b：治療后積分符合正態分布且方差齊性，ALA-PDT＋貞芪扶正顆粒組與ALA-PDT組間比較，F=0.138，P=0.711。

治療后水平（IU/mL）ALA-PDT組58 15 739.24±6 445.85 2 560.31±378.99 ALA-PDT聯合匹多莫德組56 16 963.70±5 926.38 2 546.32±430.15 ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒組58 17 035.28±6 692.30 2 589.01±449.57組別n治療前水平（IU/mL）

2.6 安全性及不良反應評價治療3個月后僅有1例出現白細胞輕度降低，其余患者血常規、肝功能、腎功能均未見異常。治療過程中發現ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒組患者行光動力過程中有5患者有出現疼痛、腫脹等不良反應。2例女性患者訴治療后出現白帶增多，有異味。上述癥狀均未行特殊處理在2周內自行緩解。

表5 各組CA患者痊愈例數、復發例數、復發率比較例

3 討論

CA為人乳頭瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）感染導致。HPV能導致人類皮膚和黏膜疣狀增生乃至惡變[2-3]，鑒于亞臨床感染和潛伏感染的存在，難以治愈[4]。在祖國醫學中，CA歸于“疣”的領域。CA病因大都因為機體氣血不暢、交媾不潔或感受穢濁毒邪，濕熱毒邪入里，郁積在足厥陰、少陽二經，流注下陰部，外搏于肌表致病，然久蘊而生內火，輾轉難除，反之傷正；或源于素體正氣虧損，腠理疏漏，毒邪易趁虛而入致病，臨床主要表現為虛實夾雜證[5]。

在治療上，普遍采用聯合醫治的辦法，主要為三聯療法，首先采用微波、激光等傳統的手術方法去除肉眼顯著可視的疣體，第二階段運用光動力治療（Photodynamic therapy，PDT）盡最大可能完全的根除病變局部的潛伏感染和亞臨床感染，第三階段通過藥物調控免疫機制，提升機體免疫力和抗病毒、抗腫瘤的能力，從而能有效的醫治CA并防止其再發。主要藥物有咪喹莫特[6]、綠茶多酚[7]、免疫抗原治療[8]、匹多莫德[9]、阿維A[10]。本次研究主要在光動力治療的基礎上加用匹多莫德作為對照組并做臨床觀察，有利于發現中成藥制劑——貞芪扶正顆粒與目前廣泛使用的現代合成藥物的優點和不足之處。ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒組臨床有效率86.2%，ALA-PDT組有效率70.9%，提示ALA-PDT聯合貞芪扶正顆粒在治療CA療效上優于單純ALA-PDT。就3組總體復發率而言，發現復發率較其他參考文獻高，主要考慮①與ALA凝膠濃度相關，國內大多數學者采用濃度為20%，ALA價格昂貴，出于一定經濟考慮該研究所用濃度為10%；②配置ALA粉末所用的介質材料不一，導致皮膚對藥物吸收不一；③配藥工藝及敷藥時間長短不同可能也影響其效果。

目前推薦將CA分為濕熱蘊結型與正虛邪戀型。治療上則以清熱解毒、利濕化濁、益氣扶正等為其主要治法。貞芪扶正顆粒主要組成包括黃芪和女貞子。方中黃芪性甘、溫，歸肺、脾、肝、腎經，有補氣升陽、益衛固表、利水退腫、托毒排膿、生肌之功能；女貞子性甘、苦、涼，歸肝、腎經，具有補益肝腎，明目，清虛熱之功效。兩藥合用性味相調，共奏益氣、扶正、祛邪之功效。貞芪扶正顆粒主要作用是提高患者免疫力，從而間接地降低復發率，其主要成分無明顯清熱祛濕解毒作用，對于濕熱蘊結型未能很好的做到辨證論治，不能從疾病的病因病機出發，有效的對癥治療。而正虛邪戀型主要表現為正虛，貞芪扶正顆粒正好匹配其證型特點，從根本上治療疾病，故往往療效會更佳。

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Effect of 5-Aminolevulinic Acid Photodynamic Combine with Zhenqi Fuzheng Particles in Treating Condyloma Acuminatum

Lin Shuhong,Sang Junjun,Chen Xiangqi,Chen Shengping,Wu Jie,Weng Qiaoling
Fuzhou General Hospital,Fujian Medical University,Fuzhou 350025,China

ObjectiveIn order to observe the efficacy and safety of 5-aminolevulinic acid photodynamic therapy（ALAPDT）combine with Zhenqi Fuzheng particle in treating patients with condyloma acuminatum（CA）.MethodsThe patients were divided into ALA-PDT group,ALA-PDT combined with pidotimod group and ALA-PDT combined with Zhenqi Fuzheng particle group.The clinical efficacy,traditional Chinese medicine（TCM）symptom efficacy index and the adverse reaction were observed,recorded and compared.ResultsThe clinical effects of ALA-PDT combined with pidotimod group and ALAPDT combined with Zhenqi Fuzheng particle group were more effective than ALA-PDT group with significant difference.No significant difference clinical effects were found between the ALA-PDT combined with pidotimod group and ALA-PDT combined with Zhenqi Fuzheng group（P>0.05）.Improvement of clinical TCM symptoms in ALA-PDT combined with Zhenqi Fuzheng particles group was bettter than that in the other two groups.No abnormal in liver and kidney function,and no significant side effects were found in all patients enrolled in study.ConclusionZhenqi Fuzheng particle treatment of CA is effective.In the treatment of CA of syndrome of lingering pathogen due to deficient vital Qi,the effect is even better,with higher tolerance and better safety than other types.

Condyloma acuminatum;Photodynamic therapy;Zhenqi Fuzheng particles;Pidotimod

R752.5+3

A

1672－0709（2017）04-0311－04

1 資料與方法

1.1 病例資料

1.1.1 病例入選標準①入選病例需符合《皮膚性病學》（第8版）及2014年中華醫學會性病學組專家共識《尖銳濕疣治療指南》[1]；②單個皮損直徑≤2.0 cm；③自愿于我院診治和隨診的病患；④患者贊成加入隨訪，并能在本臨床試驗中密切合作者。

原南京軍區面上項目課題（15MS134）

陳向齊，E-mail：cxqi3158@163.com

2016-12-14）