基于數據挖掘的慢加急性（亞急性）肝衰竭證素分布特點及用藥規律研究

王 雅，陳 斌，龍遠雄，張 濤

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

基于數據挖掘的慢加急性（亞急性）肝衰竭證素分布特點及用藥規律研究

王 雅，陳 斌，龍遠雄，張 濤*

（湖南中醫藥大學第一附屬醫院，湖南 長沙 410007）

目的運用數據挖掘方法，分析乙型肝炎相關性慢加急性（亞急性）肝衰竭（hepatitis B-associated Acute-on-Chronic Liver Failure，HBV-ACLF）辨證及組方規律，進而探討其證治規律和用藥特點。方法收集湖南中醫藥大學第一附屬醫院住院HBV-ACLF患者病例資料，錄入數據庫，由研究人員對錄入數據進行字段提取后，相關數據進行頻數分析、關聯規則、社會網絡等分析。結果根據對247例患者病例數據分析，其主證型從高到低依次為：濕熱瘀黃證、濕熱內蘊兼脾虛證、寒濕困脾證；藥物頻次≥12的藥物43味，使用頻率居于前10位的藥物分別為茵陳、赤芍、丹參、白術、甘草、薏苡仁、石菖蒲、黃芩、虎杖、滑石，以清熱、涼血解毒、利水滲濕、活血補氣藥物為主。結論HBV-ACLF病位主要在肝、脾，證型以濕熱瘀黃證、脾虛瘀黃證、寒濕困脾證為主，治療多以祛濕退黃、化瘀解毒、溫陽健脾為法。

慢加急性（亞急性）肝衰竭；數據挖掘；辨證；用藥規律

乙型肝炎相關性慢加急性（亞急性）肝衰竭（hepatitis b-associated acute-on-chronic liver failure，HBV-ACLF）是繼發于慢性乙型肝炎、肝硬化等一類嚴重肝病癥候群。HBV-ACLF病情進展迅速，預后差，5年病死率在40%以上，因其發病機制的復雜性，尋找有效治療手段是全球醫學同仁面臨的難題[1-2]。近年來，多項中西醫結合治療HBV-ACLF臨床研究提示聯合中醫藥治療對提高其存活率，改善生活質量有明顯優勢[3-4]。湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病科是國家中醫臨床研究基地重點學科，HBV-ACLF作為其重點病種研究對象，收集了大量中醫藥干預治療HBV-ACLF臨床病歷資料，本研究結合“中醫臨床科研信息一體化科研平臺”采用頻數分析、關聯規則、社會網絡等分析方法，總結HBV-ACLF中醫臨床辨證、用藥規律，以期更好服務臨床。

1 資料與方法

1.1 納入對象

采集2012年1月-2016年12月湖南中醫藥大學第一附屬醫院肝病中心HBV-ACLF住院患者247名信息。其中男197例，女50例，平均年齡（40.2±5.7）歲。

1.2 納入標準

診斷標準參照《肝衰竭診療指南（2012年版）》[1]（中華醫學會感染學分會肝衰竭與人工肝組）及《中醫內科病證診療常規》[5]，疾病診斷為慢性乙型肝炎慢加亞急性肝衰竭，且證型、治法、方藥記錄完整的病歷納入本研究。

1.3 排除標準

（1）重疊其他型（如甲型、丙型）等病毒感染患者；（2）合并感染、肝腎綜合征、肝性腦病等并發癥患者；（3）合并原發性膽汁性肝硬化或硬化性膽管炎等自身免疫性肝??；（4）妊娠或哺乳期婦女。

1.4 數據錄入與統計學分析

依托 “中醫臨床科研信息一體化科研平臺”將病例采集內容分為一般信息、中醫診斷、西醫診斷、證型、治法、中藥、西藥等部分，依據《中醫黃疸病臨床術語字典》形成標準術語規則集，將采集數據錄入Microsoft access建立的數據庫中，采用頻數分析、關聯規則、社會網絡等分析方法進行數據處理。采用Liquorice軟件進行證候與中藥關聯分析。

2 結果

2.1 證型頻數分析

247例HBV-ACLF患者中，濕熱證患者33例，占 13.36%；濕熱瘀黃證患者 97 例，占 39.27%；濕熱內蘊+陰虛證患者8例，占3.24%；濕熱內蘊兼脾虛+瘀血阻絡證46例，占18.62%；濕熱內蘊兼脾虛證30例，占12.15%；寒濕困脾證 26 例，占 10.53%；脾腎陽虛證 7例，占 2.83%。

2.2 證素分布特點

相應證型分解后得到14個證素，其中病位性證素4個，病性證素10個。進一步規則化數據處理，Liquorice網絡分析軟件得出，HBV-ACLF病位主要在肝、脾；病性以濕熱、血瘀、氣虛、陰虛為主，其余證素出現次數在8次以下。見表1。

表1 HBV-ACLF高頻證素統計表

2.3 藥物頻數分析

對247例HBV-ACLF患者病程記錄中1 674首處方所包含中藥進行提取，總計使用藥物172味。使用頻率在前20的中藥見表2。使用頻率較高用藥涉及9個類別，分別為清熱涼血藥 （赤芍、大黃）；清熱解毒藥（白花蛇舌草、黃芩、虎杖）；利水滲濕藥（茵陳、薏苡仁、茯苓、石菖蒲、滑石、通草）；活血祛瘀藥（丹參、郁金）；補氣藥（白術、甘草、黃芪）；破氣消積藥（枳殼）；化濕行氣藥（白豆蔻）；健胃消食藥（雞內金）；溫里藥（附子）。

2.4 證型與藥物回歸分析

將中藥設置為自變量，證型設置為應變量，采用二級分類向前回歸方法，篩選出與各證型存在明顯相關性的中藥（P＜0.05)。 回歸方程式：logit(P)=B0+B1X1+B2X2+BPXP，其中X為自變量，B為偏回歸系數。具體分布見表3。

2.5 證候與中藥關聯分析

為尋找HBV-ACLF各證型中醫用藥規律，本研究采用Liquorice網絡分析軟件對1 674首處方進行數據挖掘，篩選關聯頻率在10%的節點，形成中醫證候與中藥之間的復雜網絡關聯圖譜，如圖1所示。圖中顯示，與濕熱證相關且關聯頻率在10%以上的中藥共有15味，其中使用頻率較多的中藥依次為（排名前五）：茵陳、滑石、赤芍、黃芩、虎杖；與濕熱瘀黃證相關關聯頻率在10%以上的中藥共22味，其中使用頻率較多的中藥依次為（排名前五）：茵陳、赤芍、丹參、葛根、瓜蔞；與濕熱內蘊+陰虛證相關關聯頻率在10%以上的中藥共17味，其中使用頻率較多的中藥依次為（排名前五）：茵陳、赤芍、澤瀉、生地黃、茯苓；與濕熱內蘊兼脾虛+瘀血阻絡證相關關聯頻率在10%以上的中藥共16味，其中使用頻率較多的中藥依次為（排名前五）：茵陳、白術、赤芍、丹參、黨參；與濕熱內蘊兼脾虛證相關關聯頻率在10%以上的中藥共19味，其中使用頻率較多的中藥依次為（排名前五）：茵陳、白術、茯苓、石菖蒲、黃芪；與寒濕困脾證相關關聯頻率在10%以上的中藥共16味，其中使用頻率較多的中藥依次為（排名前五）：茵陳、白術、薏苡仁、滑石、附片；與脾腎陽虛證相關關聯頻率在10%以上的中藥共15味，其中使用頻率較多的中藥依次為（排名前五）：茵陳、附片、干姜、白術、茯苓。

表2 247例患者使用藥物前20位頻次一覽表

表3 247例患者證型與中藥之間回歸分析結果

3 討論

HBV-ACLF病情重，發展迅速，預后差[6]。聯合中醫辨證論治治療在提高其生存率，改善生活質量，減少并發癥發生率上有明顯優勢[7]。我院作為國家中醫藥肝衰竭重點病種臨床研究基地，結合中醫藥治療HBV-ACLF頗有成果[8]。但未能對其辨證用藥做系統性研究。

本研究借助 “中醫臨床科研信息一體化技術平臺”對247例入院HBV-ACLF患者基本信息、用藥、辨證進行采集，運用數據挖掘技術，對所采集的海量、模糊、復雜信息進行關聯分析，以期獲得潛在治療HBV-ACLF規律性辨證、用藥方案。對證型進行規律性研究發現，濕、熱、血瘀、氣虛是HBV-ACLF發病主要證素，病位主要集中在肝、脾，證型以濕熱證，或兼加瘀黃、陰虛、脾虛、寒濕困脾為主，治療上以清熱利濕、涼血解毒、活血化瘀、溫陽健脾為主。對用藥進行頻數分析研究結果得出，共計使用172味中藥，使用頻率居于前10位的藥物分別為茵陳、赤芍、丹參、白術、甘草、薏苡仁、石菖蒲、黃芩、虎杖、滑石。常用清熱利濕核心用藥包括：茵陳、薏苡仁、石菖蒲、黃芩；活血通絡核心用藥包括：赤芍、丹參；健脾利濕類核心用藥包括：白術、茯苓、薏苡仁；溫陽健脾核心用藥包括：附片、黃芪。綜上，攻補兼施為治療HBV-ACLF主要治療法則，以清熱利濕兼加活血祛瘀、溫陽健脾為法。進一步進行證藥關聯分析得出，HBV-ACLF不同證關聯相對較高的兩味、三味藥物組合。多以清熱、利濕、活血、祛瘀、解毒、健脾、滋陰、溫陽配伍組合為主。濕熱證主要以茵陳、滑石為核心用藥，濕熱瘀黃證主要以茵陳、赤芍、丹參為核心用藥，濕熱內蘊+陰虛證主要以茵陳、生地黃、茯苓為核心用藥，濕熱內蘊兼脾虛+瘀血阻絡證主要以茵陳、白術、赤芍為核心用藥，濕熱內蘊兼脾虛證主要以茵陳、白術、茯苓為核心用藥，寒濕困脾證主要以茵陳、白術、薏苡仁為核心用藥，脾腎陽虛證主要以茵陳、附片、干姜為核心用藥。以上說明臨床治療HBV-ACLF主要在清熱利濕退黃基礎上，隨病情進展兼夾活血解毒，祛瘀，溫陽健脾藥物聯合治療，這與該病本虛標實，病情進展實質在于脾腎虛為本，濕、毒、瘀為標相一致。本研究雖在“中醫臨床科研信息一體化技術平臺”基礎上借助數據挖掘技術研究本院治療的HBV-ACLF證候規律和用藥規律，對本院治療HBV-ACLF規律有初步認識和掌握。但本研究僅對高頻藥進行研究，尚未對離點群進行分析，所以尚不能涵蓋對HBV-ACLF證候、用藥特點。本研究僅納入我院247例患者住院病例用藥處方，數據仍不夠豐富，希望能有多中心、大樣本臨床數據，為數據挖掘提供原始數據，為形成更加權威、實用分析數據，服務臨床提供數據支持。

圖1 中醫證候-中藥復雜網絡圖譜

[1]中華醫學會感染病學分會肝衰竭與人工肝病學組,肝衰竭診治指南（2012年版）[J].中華肝臟病雜志,2013,21(3):177-183.

[2]馬 臻,烏 云.肝衰竭的治療現狀[J].臨床肝膽病雜志,2016,9(32):1668-1672.

[3]李蘭娟.肝衰竭診療指南[J].中華肝臟病雜志,2010,18(11):801-802.

[4]趙 丹,劉 鵬.中醫藥治療肝衰竭研究進展[J].亞太傳統醫藥,2016,12(5):78-80.

[5]陳園桃.中醫病證診療常規[M].福建：東南大學出版社,2008：187-195.

[6]司慧遠,靳雁斌,李曉娟,等.抗病毒治療乙型肝炎相關慢加急性肝衰竭患者的臨床研究[J].現代生物醫學進展，2014,14(33):6464-6466.

[7]陳 斌,孫克偉,彭 杰,等.基于陽黃-陰陽黃-陰黃辨證模式治療慢性重型肝炎的臨床觀察[J].中國中醫藥科技,2012,19(1):57-58.

[8]王國棟,陳 斌,王若宇,等.基于數據挖掘的肝瘟病陽黃-陰陽黃-陰黃辨證模式用藥規律研究[J].湖南中醫藥大學學報,2016,36(1):78-80.

（本文編輯 賀慧娥）

Distribution Characteristics of TCM Syndromes of Acute-on-Chronic Liver Failure and Medication Rules Based on Data Mining

WANG Ya,CHEN Bin,LONG Yuanxiong,ZHANG Tao*
(The First Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410007,China)

ObjectiveTo investigate the rules of TCM syndromes and prescriptions of hepatitis B virus and Acute-on-Chronic Liver Failure Disease (HBV-ACLF)by using data mining.MethodsThe data patients with HBV-ACLF from our hospital were collected.Then the researchers extracted the field and analyzed it,using frequency analysis,association rule,social network and so on.ResultsAccording to the analysis of the data of 247 patients with acute hepatic failure,the major pattern of syndrome from high frequency to low in turn:damp heat and blood stasis yellow card,muggy and spleen deficient syndrome and syndrome of cold-dampness;as for the herbs being used,of which the frequency more than 12 are 43.The top 10 herbs of using frequency respectively as oriental wormwood,radix paeoniae rubra,the root of red-rooted salvia,white atractylodes rhizome,licorice,coix seed,acorus tatarinowii,scutellaria,polygonum cuspidatum and talc,mainly with the effects of clearing away heat,cooling blood and detoxicating,promoting diuresis and dampness,promoting blood circulation and invigorating Qi.ConclusionThe HBV-ACLF1 may be located in liver and spleen,with the primary syndromes:damp heat and blood stasis yellow card,spleen deficiency and blood stasis yellow card,syndrome of cold-dampness disturbing spleen.These diseases are usually treated with methods of clearing damp and removing jaundice,dissolving blood stasis and detoxication,warming Yang and tonifying spleen.

acute-on-chronic liver failure;data mining;differentiation;drug law

R256.4；R575.3

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.11.016

本文引用：王 雅，陳 斌，龍遠雄，張 濤.基于數據挖掘的慢加急性（亞急性）肝衰竭證素分布特點及用藥規律研究[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（11）：1234-1237.

2017-08-23

國家中醫臨床研究基地“中醫藥防治重癥肝炎臨床服務能力建設”科研專項（ZZGY03,ZZGY01）；中醫診斷國家重點學科開放基金（2015ZYZD20）。

王 雅，女，主治醫師，研究方向：慢性肝病研究。

*張 濤，男，副主任醫師，E-mail:hello-zhangtao@aliyun.com。