郭振球教授治療原發性高血壓病組方用藥規律研究

吳彬才，王立鳳，楊 柳，袁振儀*，毛以林，王凈凈

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙 410005）

郭振球教授治療原發性高血壓病組方用藥規律研究

吳彬才1，王立鳳2，楊 柳1，袁振儀1*，毛以林2，王凈凈1

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第二附屬醫院，湖南 長沙 410005）

目的應用中醫傳承輔助系統軟件分析郭振球教授治療原發性高血壓病的用藥及組方規律。方法 收集郭振球教授2007年9月-2009年3月治療原發性高血壓病的部分病例，錄入“中醫傳承輔助平臺（V2.5）”系統，采用系統中的藥物頻次統計分析及關聯規則、改進互信息法、復雜系統熵聚類等無監督數據挖掘方法，總結郭教授治療原發性高血壓病的常用藥物，分析方劑中的組方規律。結果對納入的49名原發性高血壓患者，共91首處方進行分析，確定郭振球教授治療原發性高血壓病處方中藥物有鉤藤、天麻、菊花等150種，藥物間核心組合模式多見天麻、菊花等藥物與鉤藤關聯，挖掘演化得到14首治療原發性高血壓病的新處方。結論數據挖掘法對于發現名老中醫隱性臨床經驗具有重要實用價值，較好地體現了郭振球教授治療原發性高血壓病的用藥規律，即多以平肝息風、滋陰益腎、健脾化痰為主。

原發性高血壓??；數據挖掘；中醫傳承輔助平臺；郭振球

郭振球（1926-2011），男，湖南中醫藥大學教授，1986年當選我國首批中醫學博士研究生導師，1990年當選為首批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師，國務院特殊津貼專家。郭教授出生于醫藥世家，幼承家學，天資聰穎，勤奮異常，博采眾家，故學術日益精進，臨床擅于內科與兒科疾病診治，尤善從肝論治疑難雜癥，療效顯著。

當前隨著生活水平的逐漸提高，高血壓病發病率逐年增高，與之相關的并發癥進一步增高了其致死率，已成為我國乃至全球的重大公共衛生問題[1-3]。傳統中醫學典籍并無“原發性高血壓病”記載，但通過文獻分析可知“原發性高血壓病”屬于中醫學“風?！薄把灐薄邦^痛”等范疇。既往文獻報道顯示[4-6]，“原發性高血壓病”主要由于情志不暢、飲食無節、勞逸失度等因素導致人體肝、腎的陰陽平衡失調，致使肝火亢盛，肝陽上亢，肝風夾痰或肝虛風動，進一步導致肝氣失疏，氣血失和，從而破壞機體正常功能，在外表現出“頭目眩暈”、“頭痛”等癥狀，分析其病位，關鍵在肝、與心腦腎密切相關；而肝陽偏盛為本病之標，“肝”“腎”陰虛則是發病之本，痰濕壅盛-肝火亢盛-陰虛陽亢-陰陽兩虛為其主要病理演變順序。郭教授臨證時治以健脾、平肝、益腎，通過平調臟腑經絡陰陽以降壓[7-8]。

本文基于“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”，收集、整理了郭振球教授治療原發性高血壓病的臨床病例、處方，進行藥物頻次統計分析，并利用關聯規則apriori算法、復雜系統熵聚類等無監督數據挖掘方法[9-10]，分析處方中藥物的使用頻次、性味歸經規律及藥物之間的關聯規則、處方規律與網絡圖，以提煉郭振球教授治療原發性高血壓病的遣方用藥規律，總結其診療特色，為傳承名醫學術經驗提供更為客觀的數據資料。

1 資料與方法

1.1 處方來源

本研究以2007年9月-2009年3月郭振球教授在湖南中醫藥大學第一附屬醫院門診原發性高血壓病處方為數據來源進行篩選。

1.1.1 診斷標準 參照中國原發性高血壓防治指南修訂委員會頒布的《中國原發性高血壓防治指南2010》[11]收縮壓≥140 mmHg和 （或） 舒張壓≥90 mmHg為診斷標準，篩選符合診斷的病案病例進行整理，搜集整理有效處方91首。

1.1.2 納入標準 （1）符合原發性高血壓診斷標準；（2）屬于Ⅰ級和Ⅱ級原發性高血壓患者，血壓必須符合：收縮壓 140～179 mmHg； 舒張壓 90～109 mmHg；（3）未用藥或已服用降血壓藥物但經2周洗脫期后血壓達到上述標準者；（4）年齡 18～80 歲；（5）Ⅰ級原發性高血壓病程必須＞3個月。

1.1.3 排除標準 （1）合并有精神病患者；（2）妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女；（3）過敏體質或多種藥物過敏者；（4）合并以下臟器損害的臨床表現，如短暫腦缺血發作、腦卒中、原發性高血壓腦病、心絞痛、心肌梗死、心力衰竭、主動脈夾層、血肌酐＞177 mmol/L、腎功能衰竭、嚴重肝功能不全等疾病者。

1.2 分析軟件

“中醫傳承輔助平臺系統”（V2.5）軟件，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.3 處方核錄

篩選出2007年9月-2009年3月研究團隊跟診期間符合從肝論治的患者病案資料并進行初步整理；再由專人將病案與處方錄入“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”；錄入完成后，由雙人負責對照原始病案資料對錄入數據進行逐一審核，以確保數據的準確性。通過軟件中“數據分析”模塊中的“方劑分析”功能，進行用藥規律分析。

1.4 數據分析

1.4.1 提取數據源 在“處方醫生”項中輸入“郭振球”，在“疾病”項中輸入“原發性高血壓病”；提取出郭振球教授治療原發性高血壓病的全部方劑。

1.4.2 頻次統計分析 將治療原發性高血壓病處方中每味藥物的出現頻次從大到小排序，并將“頻次統計”結果導出至excel表格。

1.4.3 組方規律分析 “支持度個數”（藥物組合在所選處方中出現的頻次）設為20，“置信度”（當A藥物出現，B藥物出現的概率）設為0.9，按藥物組合出現頻次從大到小的順序進行排序；“規則分析”分析所得藥物組合的規則。

1.4.4 新方分析 首先進行聚類分析[10]，其中核心算法包括改進的互信息法、復雜系統熵聚類等。在聚類分析前，先選擇合適的相關度和懲罰度，然后點擊“提取組合”按鈕，發現新組方（核心算法是無監督的熵層次的聚類），并實現網絡可視化展示。

2 結果

2.1 藥物頻次分析

對郭振球教授治療原發性高血壓病的91首處方中包含的150種藥物進行頻次統計，使用頻次≥15藥物共14味，鉤藤、天麻、菊花、桑椹、茯苓等為高頻使用藥物。具體見表1。

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

在上述基礎之上，進一步基于關聯規則分析組方規律：設定“支持度個數”為20（支持度為 21.97%），“置信度”為0.9，出現頻次≥20次的有16個藥物組合。按照藥物組合出現頻次由高到低排序，前4位分別是“鉤藤，天麻”“菊花，鉤藤”“菊花，天麻” “菊花，鉤藤、天麻”。具體見表2。

方劑“規則分析”，分析所得藥物組合的關聯規則。具體見表 3。

表1 原發性高血壓高頻使用藥物表 （頻次≥15）

表2 處方中支持度為20條件下藥物組合頻次統計表

2.3 基于熵聚類的組方規律分析

2.3.1 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析 依據該軟件在大量實驗基礎上得出的推薦值，設置相關度為8，懲罰度為2，進行聚類分析，得到的處方中兩兩藥物間的關聯度，將關聯系數在0.032以上的藥對列表（見表4）。

表3 原發性高血壓藥物關聯規則分析 （置信度≥0.9）

表4 基于改進的互信息法的藥物間關聯度分析

2.3.2 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合分析 以改進的互分析法的藥物間關聯度分析結果為基礎，按照相關度為8、懲罰度為2進行約束，基于復雜系統熵聚類法進行聚類分析，演化出3～4味核心藥物組合（見表 5）。

表5 基于復雜系統熵聚類的藥物核心組合

2.3.3 基于無監督熵層次聚類的新處方分析 在核心組合提取的基礎上，點擊“提取組合”按鈕，運用無監督熵層次聚類算法，得到14對核心組合，基于熵層次聚類，對此14對核心組合進行進一步分析組合，在郭振球教授治療原發性高血壓病處方基礎上形成治療原發性高血壓病的新方（見表 6）。

3 討論

通過文獻復習，以往對郭振球教授治療原發性高血壓病的研究[4-8]多表現在經驗總結及個案報道上；另有學者分析類似組方規律時[12-13]，多以藥物使用頻次為基礎，此二者均是對顯性經驗的整理，不太容易有新的知識點的發現與認識；但也有學者引入較為復雜的算法分析原發性高血壓用藥規律，并得到有價值的新的知識點[14]。中國中醫科學院中藥研究所提供的“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”軟件不僅采用基本數理統計實現了以頻次為核心的顯性經驗分析，還運用基于復雜系統熵方法的聚類分析方法，基本達到了以關聯為核心方法的對隱性經驗與知識的挖掘分析。

經由“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”軟件分析統計，總結出郭振球教授治療原發性高血壓病常用藥物有：鉤藤、天麻、菊花、桑椹、茯苓、桑枝、川芎、女貞子、珍珠母、牛膝、車前子等，這些藥物大多具有平肝息風、滋陰補腎、健脾利濕之功效，表明郭振球教授治療原發性高血壓病用藥具有集中性。通過關聯規則分析，可知郭振球教授治療原發性高血壓病時常常配伍的藥物組合有：鉤藤-牛膝，桑枝-天麻-鉤藤，珍珠母-鉤藤-天麻，桑枝-鉤藤，珍珠母-天麻-鉤藤，桑椹-天麻-鉤藤，菊花-鉤藤-川芎、天麻-鉤藤-女貞子-鉤藤等。

表6 基于無監督熵層次用于新方聚類的核心組合及候選新處方

以上藥物及其配伍符合郭振球教授對原發性高血壓病的病因病機認識，也是當代諸多醫家對原發性高血壓病運用中藥治療的共同認識基礎[15-16]。原發性高血壓病起病早期，往往由于其癥狀隱匿，多不被患者所發現或者即便發現治療亦不及時，待其頭暈或頭痛等癥狀已成方來就診，故郭振球教授所診治之患者，多有明顯臨床癥狀才來就診。郭振球教授認為早期因由痰濕壅盛內損心脈，拖延日久傷及肝腎，一旦臨床癥狀出現，即屬于肝陽偏盛、腎陰虧虛所致，遵“急則治其標”之法則而治之；對此之認識，有學者進行大樣本研究，結論與之認識基本相符[17]。其中鉤藤乃甘涼之品，可入心肝之經，《本草綱目》云能治“大人頭旋目眩，平肝風，除心熱”，乃治肝風內動、肝陽上亢導致頭旋目眩之要藥，故《本草新編》云其“去風甚速，有風癥者必宜用之”，但其接著論云：“但風火之生，多因于腎水不足，以致木燥火炎，于補陰藥中，少用鉤藤，則風火易散，倘全不補陰，純用鉤藤以祛風散火，則風不能息，而火且愈熾矣?！惫淌谏畹闷湟?，故在運用鉤藤平肝之時：遇有火盛者伍用牛膝以“引火下行”；遇有風盛者伍以天麻、桑枝以息風；遇有陽亢于上、風盛于巔者，重用珍珠母、天麻而重鎮平之；遇有腎精虧虛而致相火上炎者或伍用桑椹、或伍用女貞子，酌加息風之品而治之；遇有血脈不暢而致“不通則痛”者，伍用治療疼痛要藥川芎而解之。

“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”在基于無監督熵層次聚類算法原理上演化郭教授治療原發性高血壓病的新處方理氣化痰清肝方，如：竹茹、法半夏、黃連、菊花、佛手；有活血豁痰息風方，如：竹茹、川芎、天麻、石菖蒲、天竺黃；有補腎滋陰利水方，如：白茅根、熟地黃、冬瓜皮、知母、火麻仁；有健脾祛風方，如：防風、神曲、桑枝、白術；有滋陰補虛息風方，如：麥冬、鉤藤、白參、天麻；有清熱利濕健脾方，如：梔子、小薊、滑石、夏枯草、茯苓；有益腎健脾方，如：旱蓮草，薏苡仁，桑椹，女貞子；有鎮肝潛陽、養血滋陰方，如：當歸，石決明，珍珠母，女貞子；有疏肝理氣、寬胸利膈方，如：延胡索，瓜蔞皮，香附，川楝子；有益氣健脾利水方，如：黃芪，車前子，白術，白花蛇舌草，野菊花；有清肝息風方，如秦艽，僵蠶，大腹皮，蟬蛻，密蒙花；有補腎活血通絡方，如：雞血藤，桑寄生，葛根，巴戟天等。

其中許多組合，與歷代治療肝風內動或肝陽上亢或肝腎陰虛等名方中的主要藥味吻合，如：天麻鉤藤飲、鎮肝熄風湯、解語丹、羌活勝濕湯、羚角鉤藤湯等。其中桑寄生是一味治療原發性高血壓病較為常用的藥物，大量基礎與臨床研究均表明[18]其對原發性高血壓病具有較明顯的調控作用，這在新處方聚類分析出的核心組合與基于層次聚類的新處方中都有體現，但是桑寄生在91首處方中僅出現有5次，由此可見，“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”不僅能提取高頻次高相關的藥對組合，還可以對所有數據中出現頻率雖低，但呈高相關性的藥對進行提取發現，同時，基于無監督熵層次聚類算法還可以自動剔除高頻次低相關的藥對組合，避免無效信息的重復使用，充分表明“中醫傳承輔助平臺系統（V2.5）”為名老中醫隱性經驗發現和整理創造了有利條件。研究團隊通過對郭振球教授91首治療原發性高血壓病處方的藥物組合多樣性與用藥的集中性分析，初步展示了郭振球教授治療原發性高血壓病的處方用藥規律。

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（本文編輯 賀慧娥）

Medication Rule of Professor Guo Zhenqiu in Treatment of Primary Hypertension

WU Bincai1,WANG Lifeng2,YANG Liu1,YUAN Zhenyi1*,MAO Yilin2,WANG Jingjing1
(1.Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410208,China；2.The Second Affiliated Hospital of Hunan University of Chinese Medicine,Changsha,Hunan 410005,China)

ObjectiveTo analyze medication and formula compatibility's rule of Prof.Guo Zhenqiu in the treatment of primary hypertension with Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System (TCMISS).MethodsPatients with primary hypertension treated by Prof.Guo Zhenqiu from September 2007 to March 2009 were entered into the TCMISS.The commonly used herbs and formula compatibility's rule of priamary hypertension treated by Prof.Guo were summarized through statistical analysis of herb frequency,the association rules,imroving the mutual information,complex system entropy clustering and other unsupervised data mining methods.ResultsThe 91 prescriptions from 49 patients primary hypertension,the frequency of each herb appeareds in the database were calculated.There were 105 herbs were used for treatment of primary hypertension,such as Uncariae Ramulus Cum Uncis (Gouteng),Gastrodiae Rhizoma (Tianma),Juhua.The common core combinations were herbs,such as Tianma,Juhua,with Gouteng.Fourteen new prescriptions for different hypertension stage were discovered.ConclusionData mining method has practical value for discovering experiences from famous TCM doctors.The method clearly shows the medication rules of Professor Guo Zhenqiu in treatment of primary hypertension,mainly based on calming the liver to stop the wind(Pinggan Xifeng),nourishing Yin and tonifying the kidney(Ziyin Yishen)and strengthening the spleen and reducing phlegm(Jianpi Huatan).

primary hypertension;data mining； traditional Chinese medicine inheritance support system;Guo Zhenqiu

R255.3；R544

A

10.3969/j.issn.1674－070X.2017.11.018

本文引用：吳彬才，王立鳳，楊 柳，袁振儀，毛以林，王凈凈.郭振球教授治療原發性高血壓病組方用藥規律研究[J].湖南中醫藥大學學報，2017，37（11）：1243-1247.

2016-07-05

湖南省教育廳資助項目（14A110）；湖南中醫藥大學研究生創新課題資助項目（2015CX13）；湖南省精品課程“方劑學”資助項目。

吳彬才，男，碩士，從事中西醫結合臨床與科研及中醫醫史文獻研究工作。

* 袁振儀，女，教授，碩士研究生導師，E-mail：yuanzhenyi5@126.com。