喜炎平聯合阿奇霉素治療老年社區獲得性肺炎療效的Meta分析*

李宣霖, 方賽男, 王憭瑤, 李得民, 余學慶

(1. 河南中醫藥大學第一附屬醫院肺病科 呼吸疾病診療與新藥研發河南省協同創新中心， 河南 鄭州 450000；2. 北京中醫藥大學循證醫學中心，北京100029；3. 北京中日友好醫院， 北京 100029)

·文獻研究·

喜炎平聯合阿奇霉素治療老年社區獲得性肺炎療效的Meta分析*

李宣霖1, 方賽男2, 王憭瑤1, 李得民3, 余學慶

(1. 河南中醫藥大學第一附屬醫院肺病科 呼吸疾病診療與新藥研發河南省協同創新中心， 河南 鄭州 450000；2. 北京中醫藥大學循證醫學中心，北京100029；3. 北京中日友好醫院， 北京 100029)

目的：系統評價喜炎平注射液聯合阿奇霉素注射液治療老年社區獲得性肺炎的療效及安全性。方法：計算機檢索Cochrane圖書館、Cochrane CENTRAL、PubMed、CNKI、VIP、萬方及CBMDISC等數據庫，采用Cochrane協作網評價標準評價文獻質量，對納入文獻的結局指標進行Meta分析。結果：符合納入標準的文獻5篇，病例共538例。喜炎平與阿奇霉素聯合治療組與阿奇霉素治療組相比：①總有效率的相對危險度(relative risk, RR)為1.23，95%可信區間(confidence interval , CI)[1.14,1.32]；②退熱時間的加權均數差(weighted mean difference , MD)為-2.50,95%CI (-2.62,-2.38)；③咳嗽消失時間的MD為-3.55,95%CI(-3.74,-3.35)；④細菌清除率的RR為1.29,95%CI(1.12,1.48)；⑤治愈時間的MD為-2.20,95%CI(-3.51,-0.89)。兩組上述結局指標對比, 差別均有統計學意義。未見喜炎平注射液臨床應用嚴重不良反應的相關報道。結論：喜炎平與阿奇霉素聯合治療老年社區獲得性肺炎可以提高臨床療效,縮短發熱時間,改善咳嗽癥狀, 提高細菌清除率，縮短治愈時間，并具有較好的安全性。由于納入研究數量較少、質量較低, 此結論尚有待進一步驗證。

喜炎平注射液/治療應用; 阿奇霉素注射液/治療應用; 老年社區獲得性肺炎/治療；Meta分析；療效分析

社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)是指在醫院外罹患的感染性肺實質炎癥，包括具有明確潛伏期的病原體感染而在入院后潛伏期內發病的肺炎。老年社區獲得性肺炎是指≥65歲人群發生的肺炎。隨年齡增長，老年CAP 的發病率、治療失敗率、病死率呈直線遞增[1-3]。西醫治療首選敏感抗生素，但因老年CAP“衰老積損及熱毒損肺”的病機特點[4]，以及呼吸道癥狀不典型、感染癥狀不突出、使用抗生素易產生耐藥菌株的臨床特點，使單獨運用抗生素治療老年CAP的療效欠滿意。因此，如何提高藥物治療老年CAP的療效、降低治療失敗率、再住院率、病死率等是臨床工作者面臨的一大問題[5]。喜炎平注射液是由穿心蓮提取物復合而成的中藥制劑，具有清熱解毒、止咳止痢的功效，主要治療呼吸系統疾病，臨床上多與其他藥物聯合應用[6-7]。為客觀評價喜炎平聯合阿奇霉素治療老年CAP 的臨床療效及安全性，本研究對喜炎平聯合阿奇霉素治療老年CAP 的相關文獻進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索：中國知網數據庫(China national knowledge infrastructure database, CNKI)、萬方數據庫、重慶維普中文科技期刊數據庫(VIP Chinese science and technology periodical database, VIP)、中國生物醫學文獻數據庫(SinoMed)；美國國立醫學圖書館(PubMed)、Cochrane圖書館、Cochrane CENTRAL數據庫(The Cochrane Central Register of Controlled Trials)。檢索起止日期為各個數據庫建庫至2017年3月1日。中文檢索詞包括喜炎平、肺炎；英文檢索詞包括xiyanping，pneumonia。文獻的發表類型及語種不限。

1.2 納入標準

①試驗類型：隨機對照試驗，排除半隨機對照試驗。②研究對象：老年社區獲得性肺炎患者。診斷標準：參照2006年中華醫學會呼吸病分會頒布的《社區獲得性肺炎診斷和治療指南》中的相關標準。③干預措施：喜炎平注射液聯合阿奇霉素注射液作為干預措施。④對照措施：單用阿奇霉素注射液作為對照措施。兩組均給予西醫常規治療。⑤結局指標：包括總有效率、退熱時間、咳嗽消失時間、病原菌清除率、治愈時間、不良反應等。

1.3 排除標準

①干預措施描述不明確的文獻。②數據無法提取的文獻。③重復發表的文獻僅取1篇。

1.4 文獻質量評價標準

文獻質量評價采用Cochrane協作網評價標準[8]，評價內容為：隨機序列的產生、隨機隱匿、研究者和受試者的盲法、統計分析和結局評價者的盲法、結局數據的完整性和選擇性報告結局。納入的研究根據方法學質量評價為“高偏倚風險”“偏倚風險不確定”和“低偏倚風險”。

1.5 資料篩選與提取

由兩名研究人員根據納入、排除標準獨立進行資料篩選和提取，并交叉核對，對于不一致的情況討論解決。提取資料的內容包括：研究方法，隨機分組方法、隨機隱匿、樣本量、各組的病例數、年齡、性別、病情、診斷標準、是否實行盲法、施盲對象，試驗組和對照組干預措施、療程、隨訪、結局和不良事件等。

1.6 資料分析

采用Cochrane協作網提供的Revman 5.3分析軟件進行分析。對于研究對象、干預措施、對照措施和結局指標相似的研究，采用Meta分析。計數資料采用相對危險度(relative risk, RR)表示，計量資料采用權重的標準差(weighted mean difference，MD)表示，并標明95 %可信區間。異質性分析采用I2檢驗，當試驗存在顯著異質性(I2≥50%,P<0.1)時采用隨機效應模型；反之采用固定效應模型進行資料的合并。對于不能合并的資料采用描述性分析。

2 結 果

2.1 文獻檢篩結果

共檢索到相關文獻1 224篇，均為中文文獻，排除重復的文獻793篇。經閱讀題目和摘要后，排除不符合納入標準的文獻426篇，剩余5篇閱讀全文后全納入。文獻檢索及篩選流程及排除理由。見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究的特征

符合納入條件的研究5項[9-13]，共計538例患者，治療組及對照組各269例。干預措施治療組均給予喜炎平注射液聯合阿奇霉素注射液，對照組均用阿奇霉素注射液，符合臨床用藥劑量。病例樣本量從34～70例不等，治療療程從10～14 d不等。見表1。

表1 納入研究的基本特征

注：A為治療組，B為對照組；①為有效率，②為退熱時間，③為咳嗽消失時間，④為治愈時間，⑤為不良反應，⑥為病原菌清除率。

2.3 納入研究的質量評價

5個研究中1個研究[10]提及使用隨機數字表法分組，但未具體報告隨機序列的產生方法； 1個研究[11]提及采用隨機抽樣方法分組，其余研究只提及隨機兩字；所有研究均未提及隨機隱匿及盲法；沒有研究報告失訪情況。根據Cochrane協作網推薦的評價方法，各項研究均屬于高偏倚風險。見圖2。

2.4 Meta結果

2.4.1 總有效率

5項研究均報告了總有效率，其中3項研究[10-12]將結果分為：顯效、有效、無效。顯效判定標準是臨床癥狀體征明顯改善，實驗室檢查恢復正常；有效標準是臨床癥狀體征、實驗室檢查有所改善。將顯效加有效表示為總有效率。2項研究[9,13]將結果分為：治愈、有效、無效，有效判定標準是臨床癥狀體征、實驗室檢查有所改善，將治愈加有效表示為總有效率。每項研究的臨床治療的總有效率均較高，且都經過統計分析，試驗組療效均高于對照組，差別具有統計學意義，故可對其結果進行合并。合并后試驗組與對照組的有效病例數均為269例，經異質性檢驗，選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，在提高總有效率方面，喜炎平聯合阿奇霉素治療優于單用阿奇霉素治療，差別有統計學意義[RR=1.23，95%CI(1.14,1.32)，P<0.000 01]。見圖3。

圖2 偏倚風險圖

圖3 總有效率Meta分析森林

2.4.2 退熱時間

共有4項研究[9,11-13]報道了退熱時間，但都沒有描述體溫波動的具體情況。經異質性檢驗，選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,喜炎平聯合阿奇霉素治療在縮短退熱時間上優于單用阿奇霉素治療，差異有統計學意義[MD=-2.50，95%CI (-2.62，-2.38)，(P<0.000 01)]。見圖4。

圖4 退熱時間Meta分析森林

2.4.3 咳嗽消失時間

共有4項研究[9,11-13]報道了咳嗽消失時間，但均沒有描述咳嗽癥狀積分的具體情況。經異質性檢驗，選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,喜炎平聯合阿奇霉素治療在縮短咳嗽時間上優于單用阿奇霉素治療，差異有統計學意義[MD=-3.55,95%CI(-3.74,-3.35),(P<0.000 01)]。見圖5。

圖5 咳嗽消失時間Meta分析森林

2.4.4 細菌清除率

共有2項研究[10-11]報告了細菌清除率，其判定標準為治療后24 h內痰細菌培養陰性。經異質性檢驗，選用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示,喜炎平聯合阿奇霉素治療在細菌清除率上優于單用阿奇霉素治療，差別有統計學意義[RR=1.29,95%CI(1.12,1.48),(P=0.000 30)]。見圖6。

圖6 細菌清除率Meta分析森林

2.4.5 治愈時間

1項研究[9]報道了該病的治愈時間。結果顯示，喜炎平聯合阿奇霉素治療在治愈時間上優于單用阿奇霉素治療,差別有統計學意義。[MD=-2.20,95%CI(-3.51,-0.89),P=0.001 00]。

2.4.6 不良反應

所有研究中，有3項[8,11-12]研究報告了不良反應，其中1項研究[11]記錄了對照組出現腹瀉1例、注射部位疼痛1例，試驗組出現腹瀉1例；另2項[8,12]報告試驗組、對照組均無不良反應發生。

3 討 論

老年社區獲得性肺炎是老年人常見的肺部感染性疾病。老年人因身體機能明顯衰退，呼吸道對于外界病原菌感染保護功能亦隨之降低[14]，加之易反復感染；頻繁大量使用抗菌藥物所致治療效果下降，給臨床治療帶來極大的挑戰。有研究[15]指出：老年CAP的治療失敗率為6%～15%[15]，是老年人重要的死亡原因之一。

阿奇霉素是一種大環內酯類抗菌藥物，具有抗菌譜廣、靶器官選擇性高、血漿半衰期長、安全性高等優點，被廣泛用于老年CAP的臨床治療。喜炎平注射液是一種新型中成藥針劑，主要抗菌成分為穿心蓮提取所得內酯碘化物?，F代藥理學研究[6,16-17]證實：喜炎平注射液可有效阻斷病原菌DNA 復制過程，具有提高機體血清白介素水平，促進免疫球蛋白分泌及改善單核巨噬細胞吞噬等作用；可有效提高老年患者機體抵抗力，發揮抗菌消炎、抗病毒及解熱等作用。

Meta 分析結果顯示：喜炎平聯合阿奇霉素治療支原體肺炎在總有效率、退熱時間、咳嗽消失時間、治愈時間等方面均比單用阿奇霉素治療療效更為顯著，具有較好的臨床安全性。

本研究小組在系統評價過程中發現以下問題：①本研究納入文獻的總體質量較差、未納入灰色文獻、納入文獻數量較少，所納入文獻臨床結果均為陽性，均有統計學意義，可能漏掉陰性的研究結果，出現發表偏倚。②多數研究來源基層單位，受多方因素( 如操作規范、儀器等) 的影響，研究數據準確性、可靠性有待查實。③所納入研究方法學質量較低，僅1個研究[10]研究提及使用隨機數字表法分組，但未具體報告隨機序列的產生方法；1個研究[11]提及采用隨機抽樣方法分組，其余研究只提及隨機兩個字；沒有研究報告失訪情況。④由于所有試驗均未采用盲法，很難避免試驗者主觀因素對結果的影響，不能排除這些試驗在病例的選擇、隨后的治療和結局判斷中的潛在偏倚。⑤有關老年CAP的療效評價指標，主要結局指標為總有效率。本研究中多數臨床試驗觀察的結局主要是實驗室指標，即替代結局，而與臨床相關的治療失敗率、病死率、并發癥等結局尚無報告，病人的生命質量指標也未見報道。

綜上所述，喜炎平聯合阿奇霉素治療老年CAP療效和安全性仍有待通過大樣本、高質量的隨機對照試驗來進一步驗證。

[1]中華醫學會呼吸病學分會.中國成人社區獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)[J].中華結核和呼吸雜志,2016,39(4):253-279.

[2]中華中醫藥學會內科分會肺系病專業委員會.社區獲得性肺炎中醫診療指南(2011版)[J].中醫雜志,2011,22(21):1883-1888.

[3]李建生.老年人社區獲得性肺炎中醫辨證治療概要[J].中醫學報,2010,25(148):439-441.

[4]李建生.衰老積損及熱毒損肺為老年人肺炎的主要病機[J].中華中醫藥雜志,2011,26(6):1278-1281.

[5]李建生.基于療效優勢的中醫治療社區獲得性肺炎切入點的思考[J].中醫學報, 2017,32(3):345-347.

[6]尹秀平, 謝雁鳴, 支英杰, 等.基于真實世界喜炎平注射液治療肺部感染的聯合用藥關聯分析[J].中國中藥雜志, 2015,40(12):2440-2444.

[7]王志飛, 霍劍, 謝雁鳴, 等.喜炎平注射液聯用維生素C注射液治療上呼吸道感染的實效分析[J].中國中藥雜志, 2013,38(18):3161-3165.

[8]HIGGINS JPT, GREEN S.Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.0.2[EB/OL].The Cochrane Collaboration, 2008[2011-02-01].http://www.cochrane-handbook.org.

[9]劉靜華.阿奇霉素聯合喜炎平治療老年肺炎120例療效觀察[J].武警后勤學院學報(醫學版),2013,22(5):423-424.

[10]帕依扎·哈繼木汗.喜炎平注射液聯合阿奇霉素治療老年性肺炎的臨床療效[J].中國藥物經濟學,2015,(4):76-77.

[11]張挺.喜炎平注射液輔助抗菌藥物治療老年性肺炎臨床研究[J].中國繼續醫學教育,2015,7(17):206-207.

[12]王婭萍.阿奇霉素聯合喜炎平治療老年肺炎的臨床療效分析[J].醫學信息,2016,29(1):195.

[13]陸桂甫.阿奇霉素聯合喜炎平治療老年肺炎34例療效觀察[J].世界最新醫學信息文摘(電子版),2014,14(1):198-198.

[14]陳蔚,衛英,涂春蓮.老年住院患者細菌耐藥檢測與抗菌藥物使用分析[J].實用臨床醫藥雜志, 2013,17(3):93-95.

[15]FAVERIO P, ALIBERTIl S, BELLELLI G, et al.The management of community-acquired pneumonia in the elderly[J].European Journal of Internal Medicine, 2014, 25(4):312-319.

[16]谷玉玲.喜炎平注射液輔助治療老年肺炎療效觀察[J].中華臨床醫學月刊, 2010,20(1): 30-31.

[17]韓芳, 張偉東, 安學東.喜炎平注射液治療老年急性氣管-支氣管炎的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志, 2014, 24(20):5049-5051.

R563.1

B

10.3969/j.issn.1001-6910.2017.12.31

1001-6910(2017)12-0069-04

國家自然基金(81473799)

2017-07-12；

2017-11-20

(編輯 陶 珠)