慢性腰痛的非盲安慰劑治療：一項隨機對照試驗

1.背景介紹

慢性腰痛(low back pain, LBP)是全球最常見的職業病，在美國，他在所有疾病中排名第三，造成的殘疾比其他疾病都多。研究人員和臨床醫生亟需新穎的治療方法和管理工具。

最近的研究表明，在雙盲隨機臨床試驗(RCTS)中，一些常規的LBP一線治療實際上并不優于安慰劑對照，或者僅增加邊際療效。就其本身而言，安慰劑在LBP試驗中的反應可能有很大的臨床意義。毫無疑問，一些好轉是由于癥狀正常的變化導致的。最近的證據表明這種自發的改善是由安慰劑效應導致的：即治療的心理社會效應，包括它的相互作用、程序和象征。

服用假藥來利用安慰劑效應對臨床實踐中的醫生來說是一個倫理難題，因為人們普遍認為，必須欺騙才可以讓安慰劑有效（例如，假裝糖丸是藥物，或者更常見的是，給予未知療效的藥物）。然而，4項研究直接驗證了非盲安慰劑(open-label placebo,OLP)處方的效果，并且都證明服用如實標明為安慰劑的藥片的病人獲得益處。其中三個是小的試驗研究。第四個是腸易激綜合征的對照試驗，本試驗中，相比于無治療的對照組，安慰劑組具有顯著的臨床意義。

目前的共識是：安慰劑的臨床應用需要欺騙病人（或雙盲）才能有效。如果病人知道藥片是無效的，那么安慰劑治療能產生怎樣的效果呢？一種可能性是，安慰劑所呈現的積極作用原理足以說服病人停止他們的不信任。參與研究，然后在常規治療(treatment as usual, TAU)病人的隨訪中暗示一種信念或希望：治療可能是有益的。當病人對自己的病情感到絕望時，產生希望是有治療效果的。盡管安慰劑鎮痛與期望有關，但可能服用藥片，包括身體感覺（如扭曲瓶蓋和吞咽），可以產生無意識的過程有助于安慰劑反應。與該假說一致，最近的證據表明無意識過程對安慰劑反應有積極的作用。疼痛自發波動可能可以解釋：安慰劑有作用，因此增強病人恢復的信念并產生良性循環。

本研究的目的是研究在TAU中加入OLP和TAU相比是否對慢性腰痛病人有益。

2.方法

（1）研究設計

在2013年11月至2015年12月之間，在葡萄牙里斯本的一家公立醫院的門診疼痛病人中進行了一項為期3周的RCT，比較常規治療+ OLP與單純常規治療。為TAU組的病人提供了在主要研究結束時服用安慰劑3周的機會。隨訪這些病人作為一個探索性的次要結果。在參與研究之前，獲得每個病人的書面知情同意。葡萄牙里斯本醫院中心倫理委員會批準了本試驗設計和知情同意。

（2）研究樣本數

參加者從廣告中招募。病人是大于等于18歲、持續腰痛超過3個月的病人，診斷由專業人員證實。如果病人有前6個月服用阿片類藥物或拒絕口服藥物史，他將被排除。因為這項研究是一個概念驗證，認為包含這些人群可能會使我們的驗證更加困難。為了減少疼痛的不同原因導致的潛在異質性，排除了癌癥、骨折、感染、腰部手術史以及椎間盤退變的病人。也排除了使治療困難的條件（如癱瘓、精神?。┖推渌赡芑煜委熜Ч臈l件（如嚴重纖維肌痛、類風濕性關節炎、其他提供者的同時護理）。在過去30天內的任何手術、懷孕、哺乳、存在法律問題以及參加另一項臨床研究也是排除因素。

只要病人同意在試驗期間不改變他們的常規用藥或劑量，也不進行任何重大的生活方式改變（例如開始新的飲食或改變運動形式），他們就被允許繼續服用他們的cLBP藥物（如撲熱息痛、非甾體抗炎藥等）。

（3）干預

項目調查員(PI)篩選了電話和電子郵件詢問結果，并告訴潛在入選者者他們將參加臨床試驗，以檢測cLBP的一種新的身心治療方法。在篩查期間，PI檢查納入和排除標準。在隨機化之前，所有病人首先由護士進行病史檢查，然后由疼痛專家確診。接著由PI通知病人，如果他們同意參加研究，他們將被隨機分為服用安慰劑組(OLP)或常規治療(TAU)組3周，而后者在3周后將有機會繼續服用安慰劑。本研究給TAU組提供了這樣的機會，這樣他們就不會因為沒有得到干預而失望，也可能產生反安慰劑效應。PI解釋說安慰劑是一種不活躍的物質，像面粉丸，里面不含有效的藥物。知情同意后，所有病人都被問及是否聽到了“安慰劑效應”，并且解釋以下4個討論點：①安慰劑效應可能是強有力的；②身體可能自動對服用安慰劑做出反應，就像巴甫洛夫狗在聽到鈴聲時流涎；③積極的態度可能是有益的，但不是必需的；④持續21天服用藥丸至關重要。向所有病人展示電視新聞報道的視頻剪輯（1分鐘25秒），這個報道對腸易激綜合征接受了OLP試驗的病人進行了訪談。

在這些交流之后，打開順序編號的、不透明的、密封的隨機化信封，信封內包含治療分配方法。到目前為止，病人-試驗者之間的互動對于所有病人來說都是一樣的，包括傳遞積極的原理以及解釋這兩組的重要性。隨機分配到OLP組的病人服用安慰劑，每天2次服用2粒。安慰劑為瑞典橙汁明膠膠囊，其中含有微晶纖維素，這是一種常見的惰性物質。TAU組的病人被提醒對照組的重要性以及他們在第一個3周后有服用安慰劑丸的機會。

中點時間的訪問（第11天）是短暫的（約10～15分鐘），包括盲態護士的評估。接下來是與PI的簡短對話，PI提醒病人服用安慰劑的4個討論點，并提醒TAU的病人在3周結束時可以開始服用安慰劑，并感謝他們幫助試驗的完成。

（4）隨機化

隨機化是試驗助手提前用計算機程序準備的，然后插入一個不透明的、密封的信封。在第一次訪問討論了4點之后，PI和病人被揭示隨機化。護士對治療分配是盲態的。

（5）結局評估

在基線訪談中，獲得了病人的人口統計數據，包括年齡、性別、受教育年限、就業狀況、目前的止痛藥和輔助藥物使用情況。在基線、第11天和21天之后使用問卷測量效果。同意繼續服用安慰劑的TAU組的病人在21天后再次接受問卷調查。在為期3周的隨訪期間沒有期中隨訪。

在cLBP研究的驗證過程中，主要結局指標是3周時的腰痛強度以及與腰痛相關的功能障礙的改變。疼痛強度評估采用3個標準數字評定量表，評估最大疼痛、最小疼痛和平時疼痛。另一個主要結果是背部相關功能障礙，其通過Roland-Morris功能障礙調查表評估。Roland-Morris功能障礙調查表包括24個關于日?；顒永щy的“是”或“否”的陳述，例如穿衣服和爬樓梯困難?？偟梅质顷栃苑磻目偤?，范圍是0至24分，得分越高功能障礙越嚴重。第二個衡量標準是痛苦程度，通過要求病人評估他們過去一周的痛苦程度為0（“一點也不麻煩”）到10（“非常麻煩”）。

考慮到研究的創新性，在完成3周試驗的數據收集后，病人接受PI簡短的采訪以及詢問。安慰劑組的病人被問到：①你認為服用安慰劑藥的想法如何？②你希望安慰劑能奏效還是抱有懷疑態度？③你認為安慰劑里含有什么？④有什么進一步的評論/你參與到這項研究中學到了什么？ TAU組的病人被問到：①在TAU組中你失望嗎？②在研究中你最喜歡和最不喜歡的是什么？③還有什么意見？

（6）數據分析

本試驗前瞻性設計來評估和比較OLP + TAU治療以及TAU之間的差異。計算出本研究需要96名病人（90%效度）來檢測不同組間疼痛分數的變化。使用協方差分析(ANCOVA)來檢驗這些結果在所有結果上的差異，以預處理得分作為協變量。無論是治療后得分還是變化分數是因變量，ANCOVA中的獨立變量與預處理分數作為協變量的影響是相同的。為了便于解釋，展示了調整后的平均變化分數，而不是調整后平均治療分數。為了調整脫落，本研究使用了最后一個值的向前推進方法，它隱含地假定退出的病人沒有從基線改變。通過配對樣本t檢驗分析TAU組病人在3周隨訪期間疼痛、功能障礙和痛苦程度的變化。

3.結果

本試驗從2013年11月和2015年12月招募病人。共有239人完成了電話和/或電子郵件的篩選，其中118人不合格或拒絕參加，留下121人參加了入組隨訪。在隨訪中，24人被認為沒有資格或拒絕參加。我們將剩下的97名病人隨機分為OLP或TAU組。每組(OLP/TAU)七名病人后來被發現是不合格的（使用阿片類藥物4/3，不能口服藥物2/1，改變藥物1/2，與創傷相關的疼痛0/1），在分析時被排除在外，留下83名病人作為樣本。OLP組三例，TAU組4例在中點停止。在基線水平，2組在人口統計學、藥物、平時疼痛、最大疼痛、功能障礙和疼痛的痛苦程度是平衡的。盡管有適當的隨機化，TAU組的基線最低疼痛評分比OLP組低。2組之間在基線沒有其他顯著差異。數據分析包括協方差分析的使用，協方差調整個體之間的基線差異，從而在基線測量產生完全平衡組中隨機化不成功時為組間差異提供統計控制。

（1）周時的結局

3周治療結束時的平均結果變化。3個疼痛評分在基線和3周終點顯著相關，綜合疼痛評分顯示出足夠的可靠性（基線和終點的Cronbach α分別是0.7和0.91）。因此，綜合評分是最可靠的疼痛嚴重程度和疼痛減輕的評估方法。綜合評分的ANCOVA顯示與TAU組相比，OLP組綜合疼痛評分減輕更明顯(P＜ 0.001)。與TAU組相比，非盲安慰劑也減少了功能障礙(P＜ 0.001)。兩組間的痛苦程度差異無顯著性(P= 0.195)。ANCOVA也顯示，與TAU組相比，OLP在3個疼痛評分中均疼痛顯著減輕（最小、平時和最大疼痛分別為P= 0.008, 0.018, 0.04）。效應量范圍為最小g = 0.46到最大g = 0.76。

疼痛緩解27.9%，對應臨床等級“明顯改善”，減少30%被建議為具有臨床意義。安慰劑組的平常和最大疼痛的減少30%（具有臨床意義），與之相比，TAU組的平常和最大疼痛分別減少9%和16%。與TAU組疼痛增加25%相比，非盲安慰劑組最小疼痛降低16%。安慰劑組疼痛相關的功能障礙減少了29%，而TAU組則減少了0.02%。

總共83名病人中7名病人脫落，我們擔心使用LOCF是否會影響結果。為了解決這個問題，進行了更完整的分析。結果更完整的分析與所有變量的LOCF分析一致（最小疼痛，P= 0.004；通常疼痛，P= 0.018；最大疼痛，P= 0.017；綜合疼痛，P= 0.001；功能障礙，P= 0.001；痛苦程度，P= 0.140）。

不良事件幾乎是不存在的。在中點時間，1名OLP病人報告了她在前2天對NSAIDs有不適感，但隨后消失了。在終點時間，1名病人報告發生皮疹，1名病人報告她有幾天忘記服用藥片時疼痛增加，不過她重新開始服藥后疼痛就消失了。

定性檢驗問卷的詳細結果在其他地方報告。重要的結果包括病人理解他們在服用安慰劑。33個OLP病人回答了關于安慰劑內容的問題，30個人報告說“這不是一種活性物質”（例如，“糖”，“面粉”，“里面什么也沒有”，或者“你說它是什么”）。三名病人報告說，這些藥丸是“止痛藥”（如“它效果很好，里面肯定含有某種東西”）?！安∪俗畛跽J為治療是有效的還是持懷疑態度”的這個問題的回答結果是，OLP的30名病人中，21名表示“懷疑”或“有點懷疑”，9名認為它們會起作用。在TAU組中，大多數受訪者對分配方式感到滿意“因為我知道我以后會得到它”。

（2）服用安慰劑的TAU病人的結果

在最后一次治療期間，TAU組的受試者被邀請參加后續治療，在此期間他們將接受OLP。在完成主要研究的38名TAU病人中，有7人拒絕隨訪OLP，留下31名病人進入隨訪階段。其中兩名病人在進入隨訪階段后停止。我們用最后的觀察轉化法替換了這2個失訪者的缺失數據。在隨訪結束時，一名病人在隨訪最后忽視了評估最小疼痛。因此，最小疼痛和綜合疼痛強度的分析包括30名病人。

報告從3周治療結束到3周隨訪結束時的平均值變化。在接受OLP治療3周后，參加隨訪的TAU組在所有結果中均顯示出顯著的疼痛緩解（P均＜ 0.001。疼痛減輕范圍在1.3至1.7之間。疼痛減輕百分比從最大疼痛的29%降至最小疼痛的46%。腰痛相關的功能障礙減少了40%，疼痛痛苦程度程度減少了34%。

4.討論

該研究首次證明了cLBP中的OLP治療的潛在臨床意義。發現與單獨TAU相比，在TAU中增加OLP引起cLBP和疼痛相關的功能障礙顯著降低。由OLP產生的額外疼痛減輕量約為基線疼痛和功能障礙評估的30%。

在試驗之前和試驗期間，幾乎90%的受試者都服用鎮痛藥，主要是非甾體抗炎藥。雖然非甾體抗炎藥被報道比雙盲安慰劑降低了LBP，但在0到10疼痛分上差異不到1分。在這項研究中，OLP增強疼痛減少1.49分，未加安慰劑組疼痛減少0.24分。這超出了NSAID和/或其他正在進行的治療的效果。這些數據表明，添加OLP到病人目前的治療方案對cLBP病人是有益的。本試驗支持早期的研究，這些研究建議OLP治療是有益的。本試驗結果支持醫學研究所的立場“安慰劑是治療疼痛的一種形式，尤其是考慮到其他方法的益處或缺點時?！?/p>

本試驗的數據表明OLP是治療cLBP的一種安全有效的輔助藥物。僅有6名參加登記訪問的病人拒絕參加此次試驗。在非盲安慰劑組中只有3名病人停止治療，并且在隨訪期間OLP治療開始后有2名病人停止治療。相比之下，17名病人在參與研究的最后要求服用安慰劑。

本試驗有幾個局限性。最重要的是，樣本量相對較小，并且試驗持續時間太短，無法獲得長期影響的評估。在本試驗的“原理證明”研究允許任何臨床建議之前，需要重復更大的樣本量和更長的隨訪。此外，鑒于OLP治療涉及透明度和知情同意，非盲的倫理是沒有問題的。

本試驗測量結果是主觀的而不是客觀的。自我評價的結果提出了報告偏倚的問題（例如，希望取悅實驗者），并且這在非盲設計中可能會加劇。然而，自我報告的疼痛和功能障礙是cLBP臨床試驗中的標準結果。本試驗故意選擇cLBP用于這項研究，只是因為證據表明在基于主觀自我評價的條件下安慰劑效應是關鍵和重要的。而且，盡管沒有任何病理生理學改變的客觀指標，但是40多個疼痛狀態的神經影像學研究支持本試驗結果，表明安慰劑的鎮痛實際上與大腦的特定區域和相關的神經遞質的客觀變化相關。

這項試驗的結果可能不適用于所有cLBP的病人。作為臨床試驗中的典型，排除標準限制了其普遍性。此外，“新穎的身心臨床研究”的廣告可能吸引對傳統醫學或/和替代療法有興趣的人。然而，87%的病人在進入試驗前一周服用常規止痛藥物，而僅有14%的病人使用補充治療。此外，這種形式的自我選擇偏誤存在于所有臨床試驗中。

5.結論

本試驗數據表明，在一個可能合理的作用原理下，利用無欺騙的安慰劑效應是可能的。在cLBP和其他自我評估狀態下，對這種可能性的更多研究是必要的。

(Cláudia Carvalho, Joaquim Machado Caetano, Lidia Cunha,et al.Open-label placebo treatment in chronic low back pain: a randomized controlled trial.Pain, 2016:157, 2766 ～ 2772.上海交通大學醫學院附屬新華醫院疼痛科,馬冰潔 譯 馬柯 校)