抗CASPR2抗體相關神經系統疾病的研究進展

李夢瑤， 郭仕乾綜述， 馬滌輝， 張海寧審校

接觸蛋白相關蛋白-2(contactin associated protein-like 2，CASPR2)及富含亮氨酸的神經膠質瘤失活蛋白-1(leucin-rich glioma-inactivated 1 protein，LGI1)是神經元電壓門控鉀通道(voltage-gated potassium channel，VGKC)復合體自身抗體的主要靶抗原[1]。VGKC是細胞動作電位的重要調節因子，其功能障礙導致這些動作電位的延長[2，3]。CASPR2在中樞神經系統和周圍神經系統均有分布，對VGKC的正確定位至關重要。CASPR2發現以來，其臨床疾病譜不斷擴大，現發現相關疾病綜述如下。

1 自身免疫性帕金森綜合征

帕金森綜合征是以帕金森病臨床特征(靜止性震顫、運動遲緩、肌強直和姿勢平衡障礙)為表現，對左旋多巴反應差和附加臨床特征為特征的異質性神經疾病組。以下附加臨床特征的早期發作提示帕金森綜合征的可能性 —— 癡呆、姿勢不穩定、低劑量左旋多巴或多巴胺激動劑相關精神癥狀和肌張力障礙。其他特征可有：眼球運動異常，如垂直注視麻痹、眼瞼痙攣及眼瞼失用；錐體束征；自主神經癥狀如體位性低血壓和尿失禁；突出的運動性失用；異己肢體現象；其他特征為從發病開始其體征具有明顯對稱性[4]。自身免疫性帕金森綜合征是具有神經元特異性抗體的帕金森綜合征，部分可有CSF異常，其對免疫治療有顯著反應[5]。

在皮質下結構中，CASPR2蛋白在背側丘腦，尾狀核，殼核和杏仁核中廣泛表達[6]，其在基底節的表達解釋了自身免疫性帕金森綜合征的發病機理[7]。在臨床中，帕金森綜合征一般提示退行性疾病，如多系統萎縮，但CASPR2相關自身免疫性帕金森綜合征是不同于其他神經退行性疾病的可治療疾病[7]。

帕金森綜合征的診斷主要是臨床診斷，明確診斷需要依靠組織病理學。當有以下情況出現時，結合臨床癥狀可考慮自身免疫性帕金森綜合征的診斷：(1)神經元抗體的存在；(2)40%可有炎性腦脊液改變：細胞數和蛋白質可正?；蜉p度升高(據報道細胞數可正?；蜉p度增高，可達28×106/L；蛋白質可正?；蜉p度升高，可為0.475～1.175 g/L不等)；(3)對免疫治療的即時和顯著反應；(4)非運動癥狀的改善；(5)早期停用類固醇癥狀再現，重新應用類固醇后癥狀顯著改善[5]。

治療上可予免疫調節治療。Kannoth研究3例自身免疫性帕金森綜合征病例[5]總結治療方法如下：靜脈注射甲潑尼龍1 g/d，連用5 d，隨后改為口服霉酚酸酯2 g/d或硫唑嘌呤2～3 mg/(kg·d)。

2 Isaacs綜合征

Isaacs綜合征(獲得性神經性肌強直)，1961年由Isaacs首次描述，是由于周圍神經興奮性過高而引起的自發性肌纖維活動的一組臨床與電生理綜合征[8]。據報道，這種罕見綜合征通常于40 y左右起病，男女比例為2：1[9]。典型的表現包括周圍神經起源的自發性、持續性肌肉活動，肌肉抽搐(顫搐)，肌痙攣，假性肌強直，出汗過多，偶有輕度肌肉無力和罕見感覺異常[10]。持續性肌纖維活動無論是清醒狀態還是睡眠狀態始終存在，并且不能用地西泮緩解[10，11]。

CASPR2蛋白可表達于周圍神經有髓纖維的軸突，對于VGKC的正確定位至關重要[12]。據報道，VGKC相關蛋白CASPR2與伴有重癥肌無力和(或)胸腺瘤的獲得性神經性肌強直相關[1，13]。周圍神經過度興奮導致神經性肌強直的發生，但其確切的機制還不完全清楚。神經性肌強直往往與其他疾病相關，包括小細胞肺癌，胸腺瘤[14]，橋本氏甲狀腺炎，血液系統惡性腫瘤，特別是自身免疫性疾病[10]。據報道，自身免疫性疾病如重癥肌無力[15]，系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥與神經性肌強直有關[10]，提示免疫機制參與獲得性神經性肌強直。

肌肉抽搐是神經性肌強直最常見的臨床表現，可見連續的、起伏的、波浪狀的肌肉波動。肌肉抽搐偶爾不可見，但觸診可感知肌肉起伏，針極肌電圖可見運動單位持續放電活動[10]?？砂l生于四肢、軀干以及面部肌肉、喉肌，以四肢肌肉受累多見，喉肌受累罕見[16]。肌痙攣伴或不伴疼痛為神經性肌強直的另一重要特征，可發生于70%以上的患者，其可為首發癥狀。肌肉隨意收縮、電神經刺激、寒冷等都可使肌痙攣加重[17]。肌肉僵硬可能與肌痙攣相關，其顯著表現為局部異常，特別是手指的無痛性彎曲畸形[18]，嚴重時可出現行走困難以及精細運動障礙，肌肉僵硬可使腱反射減弱或消失[10]，反復運動有時可使肌肉僵硬得以改善。假性肌強直是指肌肉自主收縮后放松遲緩，可見于三分之一的患者，其可為神經性肌強直的首發癥狀[10]，可發生于眨眼、下頜關節運動以及握手時[15]。神經性肌強直患者偶爾會出現幻覺、妄想發作和失眠等癥狀，即Morvan綜合征(莫旺綜合征)[19]。

神經電生理學檢查：除了運動神經傳導研究的后放電之外，Isaacs綜合征患者的感覺和運動神經傳導速度通常是正常的，包括F波和H反射[20]。Isaacs綜合征典型肌電圖可見肌肉放松狀態下出現自發持續快速的二聯、三聯或多聯運動單位放電活動，頻率高達30～300 Hz[10]，可見神經性肌強直放電和肌顫搐放電，亦可見束顫電位和纖顫電位，這些電活動可自發產生，也可由肌肉自主收縮誘發產生[20]。這些電生理異常有利于神經性肌強直的診斷[21]。Isaacs 綜合征患者的腦電圖均是正常的，即使合并了中樞神經系統癥狀[22]。

神經性肌強直周圍神經興奮過度的原因可能是VGKCs數量減少，或電壓門控鈉通道延長開放時間，而研究表明苯妥英鈉、卡馬西平可減少自發性神經放電[11，23]，其機制在于這些抗驚厥藥物可降低電壓門控鈉通道功能，從而減少功能性VGKC喪失所帶來的過度興奮[24]，神經性肌強直的對癥治療包括抗驚厥藥，如：苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉、拉莫三嗪和乙酰唑胺?；颊咄ǔ贵@厥藥物反應良好。獲得性神經性肌強直歸因于自身免疫疾病的患者需要用皮質類固醇和/或其他免疫抑制劑進行額外的免疫抑制治療[10]。

3 Morvan綜合征

Morvan綜合征以法國醫生Augustin Marie Morvan的名字命名，是一種罕見的自身免疫性腦炎，由周圍神經過度興奮(神經性肌強直)，自主神經功能紊亂和中樞神經系統功能障礙相結合而定義。該綜合征男性好發，男女比例為13：1。平均報告年齡是52 y。在74%的病例中，可呈慢性亞急性起病，診斷時平均癥狀持續時間可達12 m[25]。

CASPR2抗體的結合可能導致外周神經軸突上CASPR2/VGKC亞基復合物的下調，導致Morvan綜合征的神經性肌強直和自主神經功能障礙，CNTNAP2(編碼CASPR2)的突變與癲癇和認知功能下降以及周圍神經受累有關[1]。

Morvan綜合征是一組由獲得性神經性肌強直(肌肉不自主波動，肌肉抽搐以及肌肉僵硬)，肌肉顫搐，嚴重失眠，多汗癥和由腦病引起的意識模糊、幻覺和波動性認知功能障礙組成的綜合征[26]。據報道，睡眠障礙是Morvan綜合征患者中最常見的中樞神經系統表現，其特點為睡眠紡錘波和K復合體的減少或缺失，張力缺失的快速眼動睡眠，慢波睡眠消失或嚴重減少[25]。它最嚴重的形式——睡眠期間激動，是由丘腦邊緣回路的功能障礙引起的，可以表現為失眠、心動過速、多汗癥，以及在睡眠中運動增多，如模仿日常生活活動的刻板手勢[27]。癲癇在Morvan綜合征中并不常見，其可以出現在疾病的急性期或早期階段[25]。與邊緣性腦炎相比，Morvan綜合征的神經精神表現以幻覺和情緒激動更常見，而記憶障礙、意識模糊、定向力障礙、癲癇發作較少見[28]。多汗癥是自主神經活動過度最常見的臨床表現[25]。

Morvan綜合征患者頭部MRI通常正常[25]，PET掃描顯示邊緣區域代謝減少[29]，腦電圖通常是非局灶性的，多呈現為彌漫性慢波；癲癇發作時腦電圖可出現尖波，癲癇發作間期腦電圖多正常[25]。肌電圖通常顯示肌強直放電、肌顫搐放電[26]；運動傳導測定中可見后放電現象；纖顫電位和正銳波很少見到[25]。

Morvan診斷至少需要以下四項：肌肉顫搐或神經性肌強直、自主神經癥狀、嚴重睡眠障礙和波動性腦病伴生動幻覺[30]。

治療包括一線免疫治療[大劑量皮質類固醇和(或)免疫球蛋白，血漿置換]和二線免疫治療(環磷酰胺或利妥昔單抗)[31]。

4 邊緣性腦炎

邊緣性腦炎是邊緣系統的炎性疾病(其包括海馬、杏仁核、下丘腦、扣帶皮質、穹窿和丘腦)，其特征為短期記憶缺陷、精神癥狀、癲癇發作、頭部MRI和腦電活動異常[32，33]。自身免疫介導的邊緣性腦炎通常以頭部MRI、EEG和CSF異常以及抗神經元抗體的存在為特征[34]。與其他神經元表面抗體介導的腦炎相比，抗CASPR2抗體相關邊緣性腦炎的發生率相對更低，大約占3%[35]，但其療效相對顯著[36]。腦脊液中的抗CASPR2 抗體與以邊緣系統受累和癲癇發作為特征的邊緣葉腦炎相關[37]。不到三分之一的抗CASPR2抗體陽性自身免疫性腦炎患者有MRI異常，特別是邊緣系統[38]。盡管經常出現癲癇發作，但Honnorat等的回顧性分析顯示只有22.2%的患者在發作間期顯示腦電圖異常。記憶障礙以情節記憶缺失為特點，癲癇發作類型以顳葉癲癇為特點，與海馬軸索受累有關[36]。

抗CASPR2抗體相關的邊緣性腦炎診斷參考自身免疫性邊緣性腦炎診斷標準，滿足以下4項標準可診斷為確定的自身免疫性邊緣性腦炎[39]：(1)亞急性發作(少于3 m的快速進展)的工作記憶缺損，癲癇發作或提示有邊緣系統受累的精神癥狀；(2)雙側大腦T2WI、FLAIR像顯示高度局限于內側顳葉的異常信號；(3)至少有以下一項：①腦脊液細胞數增多(白細胞>5×106/L)；②腦電圖顯示顳葉癇性放電或慢波活動；(4)排除其他可能的病因：如Morvan綜合征、原發性中樞神經系統血管炎、Rasmussen腦炎等疾病。注：如果具有抗CASPR2抗體陽性，并排除其他可能的病因，可直接確診為自身免疫性腦炎，而不必強調符合上述1～3項標準。

抗CASPR2抗體陽性邊緣性腦炎的治療以大劑量皮質類固醇(口服或靜脈注射)、免疫球蛋白和(或)血漿置換作為一線治療。環磷酰胺和利妥昔單抗是難治性病例的選擇[31]。

隨著大家對CASPR2抗體的認識越來越深入，其相應的臨床表現譜也在不斷擴大。CASPR2相關神經系統疾病除了表現為邊緣性腦炎、Morvan綜合征、Isaacs綜合征外，也有部分報道其與小腦性共濟失調[40～43]、肌陣攣[41]、直立性肌陣攣[44]、肌陣攣性癲癇持續狀態[45]、癲癇發作[46，47]、運動障礙[41]、舞蹈病[48，49]、眼瞼震顫[50]、吉蘭—巴雷綜合征[51，52]、慢性疼痛[53]等相關。因抗CASPR2抗體相關疾病對免疫治療的良好反應，對那些疑似患者，應積極進行相應抗體的篩查。