人類免疫缺陷病毒合并結核分枝桿菌感染者免疫重建炎癥綜合征發生的研究進展

吳還梅 ， 陳 軍 ， 盧洪洲 ，

近年來，人類免疫缺陷病毒（HIV）合并結核分枝桿菌（MTΒ）感染逐漸引起世界范圍內的重視。根據世界衛生組織報道，2015年全球約有1 040萬人感染了MTΒ，約有11%病人同時是HIV感染者；死亡的140萬中有40萬例為HIV合并MTΒ感染者。約5%肺結核（TΒ）病人進行了HIV檢測，在HIV陽性的TΒ病人中接受抗反轉錄病毒治療的比例為78%。即使如此，目前MTΒ感染引發的死亡依然是世界十大死亡原因之一[1]。雖然聯合國已提出2030年終結全球HIV和MTΒ感染疫情的戰略目標，但探索的道路依舊充滿艱辛。尤其值得注意的是，HIV感染者免疫系統的崩潰和MTΒ感染者耐藥性的出現使得HIV合并MTΒ感染者的治療越發困難，這也是當今亟待解決的問題。

1 HIV感染者中免疫重建炎癥綜合征（immune reconstitution inflammatory syndrome， IRIS）的出現以及機會性感染

20世紀末21世紀初，研究者發現一些接受抗反轉錄病毒治療的病人，雖然血漿HIV的RNA水平顯著下降，外周血CD4+T細胞計數顯著升高，但臨床病癥表型卻愈發嚴重，且通常會出現一些新的病原微生物的機會性感染。這種抗反轉錄病毒治療后免疫指標恢復但卻伴隨臨床病情惡化的表型被稱為IRIS。

接受抗反轉錄病毒治療的病人中約有10%～50%會出現IRIS。根據目前的研究，IRIS發生的影響因素包括HIV血漿病毒載量的急劇下降、抗反轉錄病毒治療前CD4+T細胞基數太小、抗反轉錄病毒治療后CD4+T細胞數的急劇上升以及機會性感染等。臨床上將IRIS分為兩類：①啟動抗反轉錄病毒治療后新鑒定的感染者，稱為揭露型（unmasking）IRIS；②前期接受了治療，但啟動抗反轉錄病毒治療方案后臨床表征加重的，稱為矛盾型（paradoxical）IRIS。后者因表現特征明顯而更易于在臨床診斷中鑒別出來。目前，對于兩種臨床IRIS可能的發生機制并不清楚，彼此之間機制的差異也無從知曉。目前研究最多的IRIS合并機會性感染的病原包括隱球菌[2]、巨細胞病毒[3]、MTΒ[4-5]等。研究顯示超過31.7%接受抗反轉錄病毒治療的病人發展為IRIS，其中一經診斷為機會性感染便立即啟動抗反轉錄病毒治療的病人或之前從未接受抗反轉錄病毒治療的病人，以及血漿病毒RNA急速降低的病人更容易發展為IRIS[6]。且早期啟動抗反轉錄病毒治療發生IRIS的概率是延后啟動治療的2.5倍[7]。但是目前IRIS的發病率多為部分臨床樣本的統計分析，發病機制也不清楚，尤其是IRIS合并MTΒ感染。

2 結核相關IRIS（tuberculosis-associated IRIS，TB-IRIS）的流行病學

在HIV合并MTΒ感染的病人中，IRIS的發生率為7%～40%，多數發生于抗反轉錄病毒治療后6～7周，這一類合并感染者發生的IRIS反應稱為TΒ-IRIS。目前為止，TΒ-IRIS仍然是一種復雜并發癥，病人主要表現為發熱、淋巴結炎癥加重、脾膿腫、關節炎、骨髓炎和MTΒ感染的典型癥狀[5，8-9]。HIV合并結核性腦膜炎病人遭受TΒ-IRIS的損傷較其他類型感染更為嚴重，因其通常直接損傷腦部神經系統[10-11]。對HIV感染而未啟動抗逆轉錄病毒治療的結核性腦膜炎病人的前瞻性隊列研究顯示，開始抗反轉錄病毒治療后，47%病人發展為TΒ-IRIS。這些病人有較高的腦脊液中性粒細胞計數，MTΒ痰培養多為陽性[12]。

對HIV合并MTΒ感染病人進行抗結核治療4周或8～12周后隨即開始抗反轉錄病毒治療，能顯著降低病人發生IRIS和死亡的概率[12]。HIV感染者免疫系統CD4+T細胞數的降低與IRIS出現及MTΒ感染的發生率有一定聯系。研究者發現CD4+T細胞計數小于50個/μL時，出現IRIS和MTΒ感染的比例為20.7%；而當CD4+T細胞計數大于50個/μL則誘發TΒ-IRIS的比例僅為17.7%[13]。如若在開始抗結核治療前進行抗反轉錄病毒治療，病人出現TΒ-IRIS的概率會顯著增加[5]。為了降低HIV合并MTΒ感染病人發生IRIS的概率，一般建議在抗結核治療強化后再進行抗反轉錄病毒治療。

3 TB-IRIS患者免疫系統的變化特征

伴隨著TΒ-IRIS病人的抗原特異性CD4+T細胞數上升，Th1型細胞因子白細胞介素2（interleukin 2， IL-2）、IL-12、干擾素γ（interferon γ，IFN-γ）和趨化因子-干擾素誘導蛋白10（interferon induced protein 10， IP-10/CXCL10）、單核因子誘導的IFN-γ（monokine-induced by gamma interferon， MIG/CXCL9）水平均上調[14]。研究人員對26個候選血漿生物標記進行了長達24周的動態監測。結果顯示，TΒ-IRIS病人體內，CD4+T細胞激活誘導表達的可溶性IL-2受體sCD25的水平一直較高；從第4周開始，IL-6、IL-8、IP-10和腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）的血漿表達水平均上升[15]。此外IL-7的表達水平也有升高的趨勢，其中sCD25和IL-7的基線水平和TΒ-IRIS的發生直接相關[16]。這些均提示在TΒ-IRIS病人表現出強烈的促炎性反應，CD4+T細胞的激活反應可能發揮著一定的作用。

進一步的研究顯示IL-10和IL-22的血漿水平在TΒ-IRIS病人中是顯著上升的[17]。作者先前的研究顯示CD4+FoxP3+調節性T細胞百分比的增加與TΒIRIS沒有相關性[18]。Guyot-Revol等[19]的研究也顯示，雖然TΒ病人中FoxP3的表達上調，但IL-10和腫瘤生長因子β（tumor gravth factor-β，TGF-β）mRNA的表達量卻與調節性T細胞的標記沒有相關性，提示TΒ病人細胞中IL-10可能由其他類型的細胞分泌表達而來。實際上已有研究證明，多藥耐藥性TΒ病人體內能分泌IL-10的結核抗原特異性CD8+T細胞百分比有所上升[20]，這說明調節性T細胞在TΒ-IRIS免疫系統失穩中也起到一定的作用。

4 TB-IRIS發生可能的機制探討情況

機體在HIV/MTΒ感染的情況下，CD4+細胞受特異性抗原刺激分化為Th1型和Th2型細胞。Th1型細胞迅速分泌IFN-γ，激活巨噬細胞對病原微生物進行吞噬溶解；同時促進自然殺傷細胞（natural killer cell， NK）發揮細胞毒作用殺滅病原菌；釋放炎性因子誘導局部組織炎性反應[21]。Th2型細胞則分泌IL-4和IL-10，抑制炎性反應，控制免疫反應的強度[22]。IRIS表型主要為炎性反應，對病原微生物的超敏感很大可能是因為炎性反應過強而引發機體損傷，從而增大了病原感染機體的概率和成功感染的可能性。因此它可能與機體對TΒ抗原的過度免疫應答相關。IFN-γ和IL-4在Th1和Th2亞群細胞的分化以及HIV感染后對病毒的殺傷清除具有非常重要的作用。與超敏反應緊密相關的Th17細胞亞群以及發揮免疫反應負調控作用的調節性T細胞（regulatory T， Treg）亞群也可能與IRIS的發生發展相關[23-24]。Th17的分化需要IL-6和TNF-α。部分IRIS病人在接受抗腫瘤壞死因子治療后，對MTΒ、隱球菌和組織胞漿菌變得更為敏感[25-27]。這說明IRIS可能與Th17細胞亞群相關。

HIV感染者在接受抗反轉錄病毒治療3～6個月后，外周血CD4+T細胞計數回升，淋巴結中的記憶性T細胞數上升[28]。在此過程中如果病人出現IRIS，并且效應記憶性CD4+和CD8+T細胞數發生特異性變化，那么IRIS的發生可能與免疫系統的記憶效應反應相關聯[29]?？狗崔D錄病毒治療后記憶效應T細胞免疫反應的快速恢復和Th17介導的超敏反應一起加速了機體炎性應答，而Treg并沒有迅速恢復來抑制過強的炎性反應，從而患者出現IRIS臨床表征。TΒ-IRIS感染者中，模式識別受體和補體系統活性上調[30]，激活的單核細胞和巨噬細胞上調表達了IL-18、IP-10[31]、TLR-2、IL-6、TNF-α、粒細胞集落刺激因子（granulocyte colonystimulating factor，G-CSF）等[32]。Chang等[33]隨訪了130例HIV合并隱球菌感染的病人，其中27例出現了IRIS。研究者發現IRIS的發生與抗反轉錄病毒治療后集落刺激因子持續促進隱球菌的生長以及CD4+T細胞計數的上升相關。但是在HIV合并MTΒ感染者出現IRIS表征人群中，這些細胞亞群和細胞因子的變化情況并不是非常清楚，而且沒有系統的描述和相應通路的機制探索。

另有研究顯示，TΒ-IRIS病人對巨細胞病毒和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激的IFN-γ免疫應答顯著低于非TΒ-IRIS病人，但經LPS刺激后，IL-6/IL-10、TNF-α/IL-10的比例卻顯著上升[34]，即經LPS刺激后，單核細胞分泌的IL-6和TNF-α水平上升，提示在HIV感染者中，單核細胞表型和功能的改變很有可能在TΒ-IRIS中發揮了一定的作用[35]。由此看出，TΒ-IRIS病人體內的IFN-γ免疫應答并沒有被過度激活，而相對應的與促炎性反應相關的固有細胞因子分泌平衡卻有被打破的跡象，由此可以推測，TΒ-IRIS的發病機制與固有免疫系統的相關性應該大于適應性免疫系統。但經MTΒ的兩種抗原蛋白PPD和ESAT-6刺激的病人，外周血單個核細胞（PΒMC）產生的IFN-γ應答卻顯著升高，提示Th1型免疫應答也可能在TΒIRIS的發生中有著一定作用[36]。TΒ-IRIS病人的髓系樹突狀細胞（myeloid dendritic cells， mDC）和單核細胞表達TLR-2的水平顯著高于對照組，且PΒMC對PPD刺激的IFN-γ免疫應答水平提升[37]。這項研究提示MDC或單核細胞中TLR-2誘導的促炎性反應也可能是TΒ-IRIS發生機制之一。TΒIRIS病人開始進行抗反轉錄病毒治療初期，CD4+T細胞的激活反應可能發揮了一定的作用。隨著抗反轉錄病毒治療的繼續，病人體內IL-6、IL-8、TNF-α和IP-10等炎性介導因子的表達開始上調。

另外在一項對未揭露型TΒ-IRIS病人的隊列研究中，作者發現伴隨著淋巴細胞、CD4+T細胞以及mDC細胞計數的降低，病人的中性粒細胞和T細胞活性卻增加。并且C反應蛋白和血漿IL-8的濃度均顯著上升[38]。這也提示NK細胞的激活可能與TΒ-IRIS的發生相關。而一項用熱滅活的MTΒ株H37Rv作為刺激劑進行TΒ-IRIS免疫應答反應研究顯示，IFN-γ應答水平卻是上升的，另外穿孔素1和顆粒酶Β的基因表達均上調。在經糖皮質激素治療組病人中顆粒酶Β的分泌減少，TΒ-IRIS患者組CD3+Va24+的NK T細胞比例較高[39]。這些結果提示，細胞毒作用在TΒ-IRIS中也可能發揮著一定的作用。

免疫細胞功能的迅速恢復引起Th1型和Th2型細胞因子風暴可能是TΒ-IRIS初期的機制[14]。另外，抗反轉錄病毒治療后，免疫系統的抑制作用及Treg水平一定程度上恢復，但功能并未完全再次獲得，因此機體表現出炎性反應[40]。另外，相比抗結核藥物敏感組，耐藥組TΒ-IRIS患者的荷菌量較高，IFN-γ/IL-10、IL-2/IL-10的比例顯著降低。出現這一現象的原因很可能是耐藥性導致抗結核治療的失敗，從而引起宿主免疫應答的改變，進而損傷了細胞因子分泌的平衡[41]。解析TΒ-IRIS的發生機制將為預防和治療相關疾病提供新的防治手段靶標。

5 可能的預防和治療手段探索

探索TΒ-IRIS病人的血漿生物標記作為預后指標的可能性，研究人員根據回歸分析得出腦脊液中升高的TNF-α水平以及降低的IFN-γ水平可以作為發生TΒ-IRIS的預測指標[10]。剛開始啟動抗反轉錄病毒治療時，血漿基線的趨化因子配體2（chemokine ligand 2， CCL2）的水平較低可能提示病人發展為TΒ-IRIS的高風險[42]，這意味著CCL2也有可能在將來作為預測TΒ-IRIS發生的生物標記之一。另外，最近有研究顯示基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase-7，MMP-7）在TΒ-IRIS病人中表達異常[43]，提示MMP-7可能作為抗TΒ-IRIS治療的有效靶標。

已知在HIV合并MTΒ感染的病人中，維生素D的代謝物可以增強固有免疫細胞的抗菌活性。主要表現為：增強T細胞介導的IFN-γ的固有免疫應答；在活動性TΒ病人和TΒ-IRIS病人中抑制炎性介導因子的表達；作為佐劑，在活動性結核病人的治療中加速肺結核空洞的恢復，改善肺部組織功能，從而控制結核的傳播，改善TΒ致病性[44]。一項隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗顯示，用糖皮質激素藥物潑尼松治療矛盾型TΒ-IRIS病人能有效緩解臨床癥狀。具體表現為住院時間和門診治療時間顯著縮短，放射學檢查指標和炎性癥狀的改善以及病人生存質量的提升[45]。潑尼松治療后血漿IL-6和TNF-α的水平顯著降低[15]。另一項臨床試驗對TΒ-IRIS病人進行潑尼松治療4周結果顯示固有免疫介導的促炎性細胞因子的表達被抑制，具體表現為血漿IL-6、IL-10、IL-12 p40、TNF- α、IFN- γ和 IP-10水平的下調[46]。在不同人群中對TΒIRIS病人編碼細胞因子、趨化因子及其受體的SNP多態性進行分析，發現了TNF-α和IL-18基因多態性，但卻沒有找到不同人群中共同表現出的SNP多態性[47]。然而，鑒于精準醫學的逐步發展，不同疾病遺傳譜的鑒定將會打開一片廣闊的新天地，因此TΒ-IRIS病人在基因水平是否發生改變也是研究人員目前非常關注的方向。

6 展望

雖然HIV感染者接受抗反轉錄病毒治療后，出現IRIS的可能性與病毒載量及CD4+T計數相關性的研究較多，但HIV合并MTΒ感染使病人的免疫系統變得更加復雜多變。這樣的人群中IRIS的發生率、發生時間點以及針對不同MTΒ菌株或多藥耐藥菌是否有不同的表征，這些因素之間是如何關聯到一起從而表現出相應的病癥，這些并不清楚。而已有的針對該人群的研究多數停留在病例報道、臨床表型和影像學分析、HIV感染病毒載量和CD4+T細胞計數在IRIS出現中的相關性等淺表的描述層次，并未深入挖掘組織水平、細胞水平和分子水平發生的特異性變化。并且缺乏機制的探討，致使新的診療策略的研發、藥物靶點的篩選和治療方案的優化方面進展緩慢。

未來的研究應該通過對HIV合并MTΒ感染者和HIV合并MTΒ感染出現IRIS表征的病人進行病歷資料分析，在不同時間點監控病人在HIV感染抗反轉錄病毒治療前、抗結核治療后以及同時用藥后，病毒載量、CD4+T細胞計數、MTΒ荷菌量的變化情況。隨訪病人出現IRIS的時間，以及與不同治療方案之間的關聯性?？v向分析不同隊列病人免疫系統內可能與IRIS發生相關的細胞亞群的比例、絕對計數、增值情況和功能的變化，找出與IRIS發生緊密相關的特異性細胞亞群。分析不同隊列病人在不同發病階段炎性因子的表達情況，監控超敏反應的發生與IRIS癥狀的嚴重程度之間的相關性。組織學水平觀察不同隊列病人不同發病時期的組織局部炎癥情況，并進一步與細胞水平和臨床表征聯系起來，找出可能的關鍵通路。

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