培美曲塞與鉑類聯合治療難治性晚期乳腺癌療效及藥物副反應觀察

乳腺癌是當前女性首位常見多發腫瘤，是影響女性生命安全的重要惡性腫瘤疾病。臨床工作中觀察到許多行乳腺癌改良根治術后，在我科根據NCCN指南等行術后輔助化療，但患者因經濟及依從性等多方面原因。如HER+++患者絕大部分未使用輔助曲妥珠單抗治療。部分有內分泌治療指征患者。因術后化療后內分泌治療后復查無腫瘤復發自行停藥，或化療結束后有局部放射治療指征又拒絕放射治療。出現肺轉移、肝轉移又不能或不愿外科及射頻等干預治療措施。因文化程度及對腫瘤認識誤區、盲目濫用草藥等諸多原因，導致不配合醫務人員完成規范治療，導致乳腺癌復發率偏高，少數患者延誤治療失去手術機會。因紫杉類、蒽環類藥物是臨床化療的一線用藥方案，但晚期乳腺癌患者因經過長期化療過程中耐藥性逐漸增加將導致難治性乳腺癌發生，使得患者治療難度加大。培美曲塞是新型葉酸拮抗劑，其在晚期肺癌患者中用藥效果顯著，但在乳腺癌患者中用藥較少。鉑類是晚期乳腺癌患者較為常用的二線化療藥物。當前本科室在難治性晚期乳腺癌患者化療中，對培美曲塞+鉑類聯合治療的使用越來越多。為進一步明確培美曲塞+鉑類聯合治療的效果，本科室對2011年6月—2016年6月間難治性晚期乳腺癌58例患者分組后，分別實施了培美曲塞+順鉑、培美曲塞+奧沙利鉑兩種方案治療，并將不同鉑類的用藥療效及副反應實施了對比?，F將對比結果行回顧性總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本科室2011年6月—2016年6月間難治性晚期乳腺癌58例患者進行觀察研究，按患者用藥方案為順鉑組（n=29）和奧沙利鉑組（n=29），順鉑組年齡跨度30～76歲，平均年齡（49.5±8.7）歲；單發病灶22例，多發病灶7例；奧沙利鉑組年齡跨度30～77歲，平均年齡（49.6±8.8）歲；單發病灶23例，多發病灶6例。順鉑組與奧沙利鉑組患者一般基線資料獨立樣本檢測結果符合對比研究標準（P＞0.05）。

納入標準：女性患者；病理組織學檢查診斷為乳腺癌，根據AJCC第7版分期IV期患者，乳腺癌治療后復發轉移要求姑息性化療。實施標準一線及二線化療后病情仍進展的患者，ECOG體力評分為0～2分，血象及肝腎功能基本正常，可以耐受化療，預計生存期＞3個月，有可測量的腫瘤病灶，完成培美曲塞聯合鉑類化療至少2周期，無其他惡性腫瘤病史[1]。排除標準：已經實施培美曲塞、鉑類治療患者及培美曲塞、鉑類用藥禁忌患者；其他惡性腫瘤疾病、嚴重感染、臟器嚴重損傷患者；失訪的患者及有癥狀的腦轉移患者，精神障礙患者[2]。

1.2 方法

患者均按常規在培美曲塞用藥前7天每日口服400 mg/d葉酸（深圳奧薩制藥有限公司，國藥準字H20103783），持續給藥至最后一次培美曲塞治療結束后30天；培美曲塞第一次治療前7天內肌注1 000 μg維生素B12（山西利豐華瑞制藥有限責任公司，國藥準字H14023061），9周/次；培美曲塞治療前1天、當天、第2天口服4 mg地塞米松片（天津藥業集團有限公司，國藥準字H12020686）。每天2次。順鉑組患者給予培美曲塞+順鉑治療，具體方案為培美曲塞（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20090135）500 mg/m2，第1天靜脈滴注，順鉑（濟南三九益民制藥有限責任公司，國藥準字H20050269）75 mg/m2第1天靜脈滴注，每21天為1個周期；奧沙利鉑組患者給予培美曲塞+奧沙利鉑治療，具體方案為培美曲塞（南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20090135）500 mg/m2，第1天靜脈滴注，奧沙利鉑（深圳海王藥業有限公司，國藥準字H20031048）85 mg/m2，第1天靜脈滴注。每21天為1個周期，治療第2個周期后16～20 d行影像學復查評價療效。持續應用到影像學檢查證實腫瘤進展或患者在治療中出現不可耐受的毒副反應。

1.3 觀察指標

（1）分析總結兩種用藥方案的近期療效，治療2個療程后實施療效分析。根據實體瘤療效評價指標分為完全緩解CR、部分緩解PR、病情穩定SD、進展PD，治療有效率為CR+PR[3]。進展者更改治療方法，有效者繼續前治療共6個周期，復查評價后定期隨訪至進展。（2）隨訪觀察至2017年6月，分析總結兩種用藥方案下患者生存率狀況。（3）分析總結兩種用藥方案下藥物副反應狀況。

1.4 統計學方法

用SPSS 20.0軟件處理。用率表示療效及藥物副反應，χ2檢驗，P＜0.05表示存在統計學意義。

2 結果

2.1 兩種用藥方案的近期療效

順鉑組患者治療有效率較奧沙利鉑組無明顯差異（P＞0.05），詳見下表1。

2.2 兩種用藥方案下患者生存率狀況

隨訪至2017年6月，順鉑組中位無進展生存期為11.3個月（95%CI為7.742～14.258），奧沙利鉑組中位無進展生存期為12.3個月（95%CI為8.421～15.213），二組間的差別無統計學意義（P=0.672）。順鉑組患者1年存活率為62.1%（18/29），奧沙利鉑組1年存活率為65.5%（19/29）。兩組間的差別無統計學意義（P=0.785）。

2.3 兩種用藥方案下藥物副反應狀況

所有患者用藥后均出現不同程度藥物副作用反應。順鉑組患者骨髓抑制、皮疹、消化道不良反應、乏力等副作用發生率較奧沙利鉑組無明顯差異（P＞0.05），但奧沙利鉑組患者周圍神經毒性、關節疼痛副作用發生率較順鉑組明顯降低（P＜0.05）。詳見下表2。

3 討論

難治性晚期乳腺癌患者病情較為嚴重，患者治療難度大，且使用多線化療效果欠佳。為患者尋求安全有效的二、三線化療方案，提升患者治療效果，延長患者生存期是當前臨床關注的重點。

培美曲塞是FDA批準的惡性胸膜間皮瘤一線化療藥物，目前培美曲塞在肺癌、胰腺癌、結腸癌、胃癌等多種惡性腫瘤疾病治療中均取得了良好效果[4]。培美曲塞屬于抗葉酸制劑，該藥物主要通過抑制二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶等相關葉酸合成必需酶活性來抑制葉酸正常代謝過程，進而抑制腫瘤細胞復制，發揮抗腫瘤效果[5]。鉑類化療藥是臨床廣泛運用的化療藥物，鉑類化療藥均是通過鉑原子與腫瘤細胞DNA結合形成交叉鍵，進而破壞腫瘤細胞DNA功能及復制過程，并在高濃度下抑制腫瘤細胞RNA及蛋白質合成過程來發揮抗腫瘤效果[6-7]。本研究中將鉑類與培美曲塞聯合用藥，可從不同途徑發揮抗腫瘤效果，提升單一用藥療效。此次研究中兩種鉑類藥物用藥近期及遠期療效均較高，兩組患者用藥后藥物副作用多較輕，說明實施鉑類與培美曲塞聯合用藥安全性較高。但奧沙利鉑組患者周圍神經毒性、關節疼痛副作用明顯低于順鉑組。順鉑屬于第一代鉑類化療藥物，奧沙利鉑屬于第三代鉑類化療藥物，奧沙利鉑與順鉑相比毒性更低，但藥物價格明顯升高。但陳艷[8]等人的相關研究中觀察組（培美曲塞+順鉑）患者主要不良反應發生率與對照組（培美曲塞+奧沙利鉑）無差異，與本研究結果存在一定差異，分析原因可能與個體差異性相關，未來研究需擴大研究樣本，進一步明確兩種鉑類藥物的用藥安全性，提升研究結果準確性。

表1 兩組患者治療效果對比分析[n（%）]

表2 兩種用藥方案下藥物副反應狀況[n（%），n=29]

綜上所述，奧沙利鉑+培美曲塞聯合用藥與順鉑+培美曲塞聯合用藥治療難治性晚期乳腺癌療效均較高，不良反應較輕，但奧沙利鉑+培美曲塞不良反應發生率略低，但藥物價格更高，臨床需根據患者實際需求選擇用藥類型。此外，此次研究僅了解了不同鉑類藥物與培美曲塞的聯合用藥效果，臨床常用二線化療藥物還包括卡倍他濱、長春瑞濱、吉西他濱等藥物，本研究尚未與其他二線用藥方案療效實施對比，未來研究需設置其他二線化療用藥方案與培美曲塞+鉑類進行對照，進一步明確培美曲塞與鉑類聯合用藥的總體效果及運用價值。