2型糖尿病患者工作記憶損傷特點、影響因素研究進展

潘政雯，劉安諾，劉鴻雁，蔣燕，朱桂月，陳國紅

(安徽醫科大學護理學院，合肥 230032)

2型糖尿病(T2DM)是以胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷為特征的代謝性疾病，隨著社會發展和生活方式的改變，其發病率不斷上升，成為醫療衛生事業的沉重負擔[1]。隨著糖尿病發病率的上升和認知心理學的發展，T2DM與認知功能的關系、機制研究成為近年來的熱點。流行病學研究[2]顯示，T2DM是阿爾茨海默病發病的獨立危險因素，并且會加速多領域的認知功能(如記憶功能、視空間執行功能、抽象功能、注意功能等)損害[3]。工作記憶(WM)是最早在1974年由英國心理學家Baddeley和Hitch提出，是指個體在執行認知任務中，對信息暫時保持與操作的能量有限的記憶系統[4]。在眾多WM理論模型中Baddeley的多成分模型被認為是相對完善和成熟的，且影響最為深遠。該模型由中央執行系統、語音回路、視空間模板和情景緩沖器四部分組成[5]。WM是人類高級認知活動的核心，是學習、推理、解決問題和智力活動的重要成分[6]，一旦損傷將帶來空間定位困難、不能跟蹤談話內容、學習新知識能力下降等一系列不利于患者管理疾病和提高生活質量的認知問題[7]。目前，T2DM患者的WM損傷特點及影響因素尚不十分明確，從而不能對其進行有針對性、個性化的干預?，F就T2DM患者WM損傷的特點、影響因素研究進展做一綜述。

1 T2DM患者WM損傷特點

1.1 T2DM患者WM容量損傷 眾多研究[8～10]通過數字廣度任務、N-back任務發現，與正常人群相比T2DM患者的WM容量明顯下降；可能因為隨著數字串的增長，結構的復雜性和信息數量的增加，都關系到更多的注意成分和WM，且向后的數字廣度任務需要更多的認知資源和更高的操控能力[11]，而糖尿病引起的微血管及腦血管病變、中樞神經系統等方面的改變均可導致此類患者信息加工能力、WM容量及認知功能下降。此外，WM的正常運行建立在其他認知功能良好的基礎上，T2DM患者其他認知領域的損傷可能會直接或間接影響其WM容量下降。研究[12]一致認為，T2DM患者的認知速度、思維靈活性和記憶能力損傷最為嚴重。認知速度及思維靈活性下降可能導致患者對信息編碼、加工速度下降和存儲容量減少，從而表現出WM容量下降。因此醫護人員應關注T2DM患者各個認知領域的功能，既要針對不同領域的認知損害建立個性化治療護理方案，同時也應綜合考慮各認知領域間的協同作用。

1.2 T2DM患者語音回路損傷 語音回路主要包含語音儲存和發音控制兩個部分，該系統主要負責以語言、語音為基礎的信息存儲與控制[6]。對T2DM患者語音回路的研究多是通過數字n-back范式進行的數字研究，較少涉及語音及語言，T2DM患者數字n-back任務主要有三類結果。一類結果顯示[13,14]，T2DM患者在1-back任務時語音回路功能弱于正常對照組。二類結果顯示[15]，在2-back任務時T2DM患者語音回路功能相對減弱。三類結果顯示[16]，初診為T2DM的中年患者在0，1，2三種負荷下的語音回路功能與正常對照組無差異。另有一項病例對照研究結果顯示[10]，T2DM患者在字母1，2，3-back三種負荷下的語音回路功能均弱于正常對照組。幾類結果的爭議是T2DM患者語音回路是否損傷，在哪種負荷時與正常人有差別?？赡芤驗門2DM患者語音回路的損傷程度受到疾病進程、血糖控制及并發癥情況的影響，故在不同研究中表現不同。初診為T2DM的患者相對而言病程短，受疾病影響??；病程長的患者，長期高血糖狀態可能引起語言加工相關的顳上回、角回灰質密度降低，從而表現為語音回路功能損傷[17]。

1.3 T2DM患者視空間模板損傷 視空間模板由視覺和空間兩個成分組成，負責視覺和空間信息的加工與存儲[18]。相對語音回路，對T2DM患者視覺空間模板的研究偏少且結果不一致。研究[19]發現，初診為T2DM的中年患者在視空間2-back任務時，視空間WM減弱，且隨著n-back任務負荷的增加，患者反應時間依次延長，正確率逐漸下降。而Redondo等[10]通過視空間n-back任務對阿爾茨海默病患者、T2DM患者及正常老年人進行病例對照研究，結果顯示T2DM患者在0，1，2三種負荷時視空間WM能力與正常老年人無差異。低負荷視空間任務主要是目標引導的注意過程，WM成分較少。中高負荷任務對患者的注意能力、監控任務及激活信息的要求增加，T2DM患者的胰島素抵抗可引起神經元退行性改變、認知靈活性下降，從而視空間信息加工與存儲能力減弱。而正常老年人的認知老化也可能導致視空間模板損傷，從而與T2DM患者的差異不顯著。因此，根據現有研究結果尚不能明確T2DM患者視空間模板損傷情況，這也提醒眾多研究者應關注此類患者的視空間模板研究。

1.4 T2DM患者WM相關腦區改變 基于fMRI的數字n-back組塊實驗研究發現，相對于正常對照組，T2DM患者在左額上中下回、右額上下回、額前回、額中回、雙側額葉腹外側背外側、左頂下小葉、右頂上小葉、右側后頂葉、左側前扣帶回有不同程度的激活增加或減弱[16,20,13～15]?？臻gn-back組塊實驗的fMRI顯示，T2DM在右側島葉、左側尾狀核及海馬/海馬旁區激活程度弱于正常對照組[19]，且另一項基于語言WM的腦成像研究支持了T2DM患者海馬/海馬旁區激活減弱[21]。這些研究提示，T2DM患者額葉、頂葉、扣帶回、島葉、尾狀核及海馬/海馬旁區等腦區存在不同程度的損傷。根據神經回路代償假說的理論[22]推測，T2DM患者腦區激活增加或減弱表明了一種信息代償機制，隨著認知負荷的不斷增加T2DM患者相關腦區代償性腦激活增加，當認知負荷超過患者的處理能力時，代償失效患者相關腦區激活減弱。

2 T2DM患者WM損傷影響因素

2.1 生物學因素

2.1.1 糖化血紅蛋白與血糖水平 日本老年T2DM患者糖化血紅蛋白水平與其在數字廣度任務中的表現呈負相關[11]。一項由44例T2DM患者組成的為期8周的飲食干預研究[23]顯示，在基線水平及干預結束后，患者空腹血糖越高，WM越差。高糖化血紅蛋白及血糖不利于T2DM患者WM及其他認知功能。動物實驗證實，高血糖可使大鼠大腦皮質神經纖維束減少，神經傳導減慢，學習記憶下降，影響腦多元醇通路活性，改變神經元的結構，使長期空間記憶損傷[24,25]。此外，持續的高血糖會引起記憶相關的腦區如海馬、海馬旁回灰質密度降低。

2.1.2 結合珠蛋白(HP)遺傳表現型 HP分別由HP1和HP2兩個基因控制，個體之間可有多種遺傳表現型，它是T2DM患者心血管病變的危險因素[26]。對以色列老年T2DM患者[27]和非德裔猶太T2DM患者[28]的研究顯示，HP1-1表現型患者在數字廣度任務中的表現比非HP1-1表現型患者差，而德裔猶太T2DM患者在數字廣度任務中的表現并未受到HP1-1影響。HP1-1表現型能否作為一種解釋WM損傷易感性的生物學機制，還需要在更多民族中加以證明。

2.2 疾病相關因素

2.2.1 T2DM病程 T2DM病程也可能是患者WM損傷的重要影響因素。Brady等[29]通過一項對肥胖青少年T2DM患者認知和行為的研究發現，疾病病程與WM呈負相關，即病程越長，WM表現越差。此外，在日本老年T2DM患者中也同樣發現了這一現象[11]。病程越長意味著患者處于慢性高血糖狀態的時間越長，尤其是血糖控制不佳T2DM患者。慢性高血糖狀態促使自由基形成、炎癥反應及淀粉樣蛋白沉積增多，導致血管損傷和神經元退變，影響WM乃至其他認知功能[30]。

2.2.2 疾病控制水平 Macander等[31]發現，疾病控制水平是T2DM患者WM有效性的重要因素，BMI及總膽固醇水平越高，患者的WM效能越低。這可能因為高BMI會導致額葉神經異常，不利于完成更高的認知任務，且血脂異?？赡軐е聞用}硬化，導致血管疾病，不利于認知健康[32]。Gatlin等[30]對67例中老年T2DM患者疾病嚴重性與認知功能的研究發現，患者并發癥、藥物使用數量與WM任務得分呈負相關，并發癥及藥物使用量多意味患者疾病預后不良、血糖控制不佳，從而加速患者皮層下腦缺血改變及腦萎縮進程。加強T2DM患者自我管理，預防和管理T2DM相關并發癥，是降低此類患者WM缺陷的重要舉措。

2.3 人口學因素 影響T2DM患者WM的因素主要包括經濟水平、種族及年齡。Berg等[12]發現，落后的經濟影響非裔美國T2DM患者的WM，較低收入的患者教育水平低、健康素養差，對認知及WM損傷關注度低，很難在WM損傷初期發現并及時干預，此外這類患者很難獲得初級衛生資源，更無法獲得便利的醫療服務及處方藥物導致疾病控制不良，易過早發生各種急慢性并發癥，加劇WM損傷[33]。一項787例T2DM患者參加的種族與認知功能關系的橫斷面研究[28]顯示，德裔猶太患者WM強于非德裔猶太患者。德裔猶太人具有預防T2DM相關并發癥的遺傳因素，認知下降作為T2DM患者的一個并發癥對此類患者影響較小。年齡是影響T2DM患者WM的一個重要因素，年齡增長加速了腦白質改變、大腦體積萎縮，造成患者WM及其他認知功能損害，而非全面性智力減退。

綜上所述，T2DM患者存在WM容量、語音回路及視空間模板損傷的特點，T2DM患者的糖化血紅蛋白、血糖水平、結合珠蛋白遺傳表現型、糖尿病病程、疾病控制水平、經濟水平、種族、年齡等因素均是WM損傷的影響因素。國內外已有較多對WM及其訓練的研究，但糖尿病WM的相關研究開展較少，且對T2DM患者WM的研究以橫斷面、病例對照研究為主，難以獲得WM如何隨疾病惡化而下降與衰退的縱向趨勢，今后應加強對T2DM患者WM的縱向研究，明確T2DM與WM損傷之間的縱向關聯。醫護人員應重視T2DM患者WM的評估監測，早期識別其損傷跡象。針對T2DM患者的WM損害特點及身心特點，開展形式多樣的、科學有效的WM訓練并在具體實施中不斷改進完善。