濕法制粒的干燥溫度對葉酸片有關物質的影響研究

張仲寬 張卓琳

（1.天津市兒童藥廠，天津300270；2.南京醫科大學藥學院，江蘇南京211166）

0 引言

有關物質是指藥品中除主成分以外的雜質，它既可能是原料藥合成過程中帶入的原料、中間體、試劑、副產物、聚合體、異構體、不同晶體和對映異構體，又可能是制劑在生產、貯藏、運輸過程中產生的降解產物、聚合物或晶型轉變的特殊雜質等[1]。葉酸片為《中國藥典》（2015年版）二部收錄的品種[2]。在《中國藥典》（2010年版）中，葉酸片并沒有“有關物質”這一檢查項，在2012年10月1日實施的《中國藥典》（2010年版）第一增補本中，葉酸片增加了“有關物質”檢查項[3]。

葉酸作為維生素類藥品，化學名為N-[4-[（2-氨基-4-氧代-1，4-二氫-6-蝶啶）甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸，用于預防胎兒先天性神經管畸形，是妊娠期、哺乳期婦女的預防用藥。因此，控制好葉酸片的有關物質，不僅關系到藥品質量本身，還關系到孕婦和嬰幼兒的身體健康。

本文以規格為0.4 mg的葉酸片為例，考察葉酸片濕顆粒在不同干燥溫度下，干燥過程對有關物質的影響。

1 材料

1.1 設備與儀器

小試設備：200齒盤式粉碎機（丹東某制藥機械廠）、CH-20型槽式混合機（丹東某制藥機械廠）、YK-90型搖擺顆粒機（丹東某制藥機械廠）、電熱鼓風干燥箱（天津天宇技術實業有限公司）、單沖式壓片機（上海某制藥機械有限公司）。

檢測儀器：BSA2235電子天平（賽多利斯）、LC-2010CHT高效液相色譜儀（島津）、HE53快速水分測定儀（梅特勒）、Labonce-250SD藥品穩定性試驗箱（北京某技術有限公司）。

1.2 物料與試劑

物料：葉酸（河北冀衡藥業集團）、輔料A（遼寧營口奧達）、輔料B（遼寧營口奧達）、硬脂酸鎂（遼寧營口奧達）。

試劑：磷酸二氫鉀（天津市贏達稀貴化學試劑廠）、四丁基氫氧化銨（Aladdin Industrial Co.）、甲醇（天津市康科德科技有限公司）、葉酸對照品（100074-201214，中國食品藥品檢定研究院）。

2 試驗方案

2.1 處方

本次葉酸片試驗量：10萬片，葉酸片處方如表1所示。

表1 葉酸片處方

2.2 葉酸片有關物質標準規定

根據《中國藥典》（2015年版）二部對葉酸片有關物質檢查項的規定，要求遮光進行檢測，采用HPLC法，在供試品溶液的色譜圖中，蝶酸峰面積不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍（0.6%），單個雜質峰面積不得大于對照溶液主峰面積的3倍（1.0%），除蝶酸峰外，各雜質峰面積之和不得大于對照溶液主峰面積的3倍（1.0%）。在供試品溶液的色譜圖中，小于對照溶液主峰面積0.05倍的峰忽略不計。

2.3 試驗過程

按2.1小試處方量領取物料，按照工藝要求進行粉碎、制粒操作；將約7.5 kg的濕顆粒均分成約5等份，每個溫度點干燥約1.5 kg（干燥溫度依次設定5個溫度點：60℃、70℃、80℃、90℃、100℃），每個溫度點分成3等份，分別用電熱鼓風干燥箱干燥至水分達6.0%～7.5%，分別整粒加工干燥好的顆粒，再加入硬脂酸鎂，總混，按理論片重進行壓片，按正常生產包裝進行封口，并做好標識（批號設定：溫度-干燥次數）。

2.4 試驗數據匯總

本次試驗數據如表2所示。

2.5 考察條件

制定穩定性考察計劃，對每個溫度點的葉酸片按照質量標準進行“性狀”和“有關物質”項檢測，先考察“有關物質”0個月時的數據，后對每個溫度點的葉酸片進行加速和長期穩定性試驗考察，考察期為6個月。

表2 試驗數據

根據《中國藥典》（2015年版）四部9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則規定[4]，加速穩定性試驗應在溫度（40±2）℃、相對濕度75%±5%條件下，長期穩定性試驗應在溫度（25±2）℃、相對濕度60%±5%條件下，置于按上述條件設定好的穩定性試驗箱內進行試驗考察。

3 穩定性試驗考察結果

3.1 葉酸片性狀

在加速穩定性試驗考察和長期穩定性試驗考察過程中，發現葉酸片性狀基本無變化，以下統計中不再體現。

3.2 加速穩定性試驗考察數據

加速穩定性試驗考察數據匯總如表3所示。

在加速穩定性試驗考察中，最大單雜和總雜的加速穩定性試驗數據分別如圖1、圖2所示。

3.3 長期穩定性試驗考察數據

長期穩定性試驗考察數據匯總如表4所示。

在長期穩定性試驗考察中，最大單雜和總雜的長期穩定性試驗數據分別如圖3、圖4所示。

需要注意的是，以上的數據并不是為了制定葉酸片的有效期，而是為葉酸片實際生產的工藝優化提供參考，所以沒有按照95%可信限進行統計和分析。

表3 加速穩定性試驗考察數據匯總

圖1 加速穩定性試驗數據（最大單雜）

圖2 加速穩定性試驗數據（總雜）

4 穩定性考察結果的數據統計分析

（1）有關物質中的蝶酸隨干燥溫度的增加，變化不大，說明蝶酸化學性質比較穩定。

（2）有關物質中的最大單雜和總雜隨干燥溫度的增加而增加，溫度增加越高，數據變化越劇烈。

（3）從各圖中可以看出：除0個月外，70℃干燥溫度的6個月加速和長期穩定性試驗的數據均低于60℃干燥溫度的數據，說明選用烘箱干燥時，干燥溫度相對較低并不是一個最佳的選擇，這是因為要想讓干顆粒的水分滿足規定要求，需要更長的時間，在一定干燥溫度下，干燥時間的延長對該品種的有關物質會產生不良影響。

5 結語

采用濕法制粒工藝生產葉酸片（規格：0.4 mg）時，應特別注意干燥溫度對有關物質的影響：隨干燥溫度增加，對蝶酸的影響不大，但是對最大單雜和總雜的不良影響明顯增大。同時，也要注意干燥時間對有關物質的不良影響。

表4 長期穩定性試驗考察數據匯總

續表

圖3 長期穩定性試驗數據（最大單雜）

圖4 長期穩定性試驗數據（總雜）

綜合以上數據，如果選用熱風循環烘箱進行干燥，應選擇70℃的干燥溫度為宜，對葉酸片有關物質的影響最小。

［參考文獻］

[1]杜寧，王玉，狄斌.藥物中有關物質的研究探討[J].中國藥品標準，2011，12（4）：248-251.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：195.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（第一增補本）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：331.

[4]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（四部）[M].北京：中國醫藥科技出版社，2015：354-356.