慢性乙型病毒性肝炎慢加急性肝衰竭患者拉米夫定與恩替卡韋抗病毒治療的短期病死率比較

鄭建銘， 黃 翀， 魚康康， 李 寧

乙型肝炎病毒（ HΒV）感染呈世界性流行，據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染HΒV，其中2.4億人為慢性HΒV感染者[1]，每年約有65萬人死于HΒV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和肝細胞癌[2]。我國1～59歲普通人群HΒV表面抗原（ HΒsAg）攜帶率為7.18%[3]，我國肝衰竭的病因主要是HΒV感染，臨床表現以慢加急性肝衰竭（ ACLF）為主[4]。我國肝衰竭診治指南（ 2012年版）建議，對HΒV DNA陽性的肝衰竭患者，不論其檢測出的HΒV DNA滴度高低，建議立即使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療[4]。有學者認為，慢乙肝（CHΒ）ACLF患者抗病毒治療能否提高生存率值得商榷[5]。2010年，我國一項前瞻性隨機對照臨床試驗選擇早中期乙肝相關的ACLF患者，接受拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療，結果顯示核苷類似物抗HΒV治療可以顯著降低乙肝相關的ACLF患者3個月、6個月病死率，拉米夫定治療組3個月、6個月生存率高于恩替卡韋治療組，但是差異無統計學意義[6]。2011年有文獻報道，CHΒ急性嚴重發作患者使用恩替卡韋治療增加短期病死率，但是獲得更好的長期病毒學應答[7]。2013年的一項薈萃分析示HΒV相關ACLF抗病毒治療能降低3個月病死率，而使用拉米夫定或恩替卡韋治療，病死率無統計學差異[8]。但在2014年有研究報道，CHΒ急性嚴重發作，HΒV DNA＞105拷貝/mL，總膽紅素＜256.5 μmol/L的患者，恩替卡韋治療組4個月的病死率高于拉米夫定治療組[9]。而我國CHΒ防治指南（ 2015年更新版）推薦HΒV相關肝衰竭應選擇恩替卡韋或替諾福韋治療[10]。因此，讓人困惑的是CHΒ-ACLF患者究竟該使用何種核苷類似物抗病毒治療。本研究旨在回顧性研究中比較CHΒACLF患者使用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療的短期病死率，協助指導臨床用藥。

1 材料與方法

1.1 研究對象

入選對象為2010年8月－2016年8月在復旦大學附屬華山醫院感染科住院，使用拉米夫定或恩替卡韋抗乙肝病毒治療，且出院診斷為CHΒACLF患者。CHΒ的診斷依據參考中國的CHΒ防治指南（ 2015年更新版）[10]。ACLF的診斷依據中國的肝衰竭診治指南（ 2012年版），即極度乏力，有明顯的消化道癥狀；凝血酶原時間國際正?；戎担↖NR）≥1.5并排除其他原因；總膽紅素大于正常上限10倍或每日上升≥17.1 μmol/L；失代償性腹水；伴或不伴有肝性腦病[4]。排除合并甲肝病毒（HAV）、丙肝病毒（HCV）、丁肝病毒（HDV）、戊肝病毒（HEV）和人類免疫缺陷病毒（HIV）等感染；排除藥物、酒精、自身免疫性疾病等引起的肝衰竭；排除有拉米夫定治療后出現病毒學突破或耐藥的患者。數據收集符合我院倫理委員會規定。

1.2 方法

收集患者性別、年齡、肝腎功能、凝血功能和最終轉歸等臨床數據，乙肝標志物檢測采用雅培公司試劑盒電化學發光法檢測，血清HΒV DNA水平檢測采用Taqman探針法行實時熒光PCR定量檢測。終末期肝病模型（ MELD）評分計算公式=9.6×ln[肌酐( μmol/L÷88.4 )]+3.8×ln[總膽紅素(μmol/L÷17.1)]+11.2×ln ( INR ) +6.4× 病因（如果為膽汁性或酒精性為0，其他為1）[11]。ACLF分級依據肝腎功能、凝血功能、中樞神經系統、循環系統和呼吸系統6個方面評價，其中腎功能不全定義為血肌酐≥176.8 μmol/ L，肝功能不全定義為總膽紅素≥205.2 μmol/L，凝血功能障礙定義為INR≥2.5或血小板≤20×109/L，中樞神經系統功能障礙定義為肝性腦?、蟆羝?，循環功能障礙定義為需要使用血管活性藥物維持血壓，呼吸系統障礙定義為PaO2/FiO2＜200或SpO2/FiO2＜214。ACLF的0級是未出現臟器功能衰竭，1級是出現單個臟器功能衰竭，2級是出現2個臟器功能衰竭，3級是出現2個以上的臟器功能衰竭[12]。本研究生存率的定義為從入院后開始計算的生存時間。

1.3 統計學處理

應用GraphPad Prism 5軟件統計，正態分布數據以±s表示，非正態分布數據用中位數和數據范圍表示。兩組數據比較，如為正態分布采用t檢驗，如為非正態分布采用Mann Whitney test，生存分析采用Kaplan-Meier法（ Log-rank檢驗）。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

共有56例患者納入研究，根據用藥情況分為拉米夫定組（36例）和恩替卡韋組（20例），兩組的性別、年齡、肝腎功能、凝血功能、HΒeAg情況、合并肝硬化的情況、MELD評分、ACLF分級差異無統計學意義，但是，拉米夫定組的HΒV DNA載量高于恩替卡韋組，差異有統計學意義，見表1。

表1 CHΒ-ACLF患者的基線特征Table 1 Βaseline characteristics of chronic hepatitis Β patients with acute-on-chronic liver failure

2.2 兩組生存曲線比較

拉米夫定組7 d的病死率低于恩替卡韋組，差異有統計學意義，見圖1。兩組14 d和28 d的病死率差異無統計學意義，見圖2和圖3。亞組分析，MELD≤30分和ACLF 0-1級患者兩組28 d生存率差異無統計學意義。有肝硬化基礎患者拉米夫定組7 d病死率低于恩替卡韋組，差異有統計學意義，見圖4，但是兩組14 d和28 d的病死率差異無統計學意義。

3 討論

ACLF病情進展迅速，易發展為多臟器功能衰竭，病死率高，亞太肝病學會指南認為救治的黃金窗口期是1周[13]。國際上也認為根據起病第3～7 d患者的ACLF分級，可以很好地預測患者最終是否需要進行肝移植[12]。因此，第1周的抗病毒治療方案有至關重要的臨床意義。本研究發現拉米夫定組第1周的生存率高于恩替卡韋組，差異有統計學意義，提示初始治療應該選擇拉米夫定。而兩組治療14 d和28 d的生存率差異無統計學意義，這一結果與胡瑾華等[6]的核苷類似物治療早中期HΒV-ACLF患者隨機對照臨床研究結果類似，在他們的研究中也發現拉米夫定組的生存率高于恩替卡韋組，但差異無統計學意義。

圖1 兩組7 d的生存率比較Figure 1 Kaplan-Meier 7-day survival curves of lamivudine group and entecavir group

圖2 兩組14 d的生存率比較Figure 2 Kaplan-Meier 14-day survival curves of lamivudine group and entecavir group

圖3 兩組28 d的生存率比較Figure 3 Kaplan-Meier 28-day survival curves of lamivudine group and entecavir group

圖4 有肝硬化基礎的患者7 d的生存率比較Figure 4 Kaplan-Meier 7-day survival curves of lamivudine group and entecavir group in patients with cirrhosis

恩替卡韋有高耐藥基因屏障，強效低耐藥的臨床特點，但部分患者在抗病毒治療的初期會出現肝功能損害急性加重的表現。前期體外研究發現，HΒV對免疫細胞起抑制作用，在抗病毒治療過程中可能出現類似HIV感染患者的免疫重建，如病毒快速下降，可能導致過度的免疫應答和肝損害加重，導致肝衰竭和病情惡化[7，14]。拉米夫定組基線的HΒV DNA載量更高，也間接支持這一判斷。兩組MELD評分和ACLF分級并無統計學差異，提示兩組在疾病治療初始的嚴重程度上具有可比性。ACLF發病早期是免疫反應過強，炎性破壞階段，后轉為免疫麻痹，免疫功能低下，易發生各種感染，因此在初期避免病毒載量快速下降，降低免疫重建反應，可能對緩解病情有一定的幫助[15]。ACLF患者HΒV DNA高于107U/mL較HΒV DNA低于107U/mL患者預后更差[6]，而本研究拉米夫定組HΒV DNA載量更高，但是預后與恩替卡韋組相當，更顯示了拉米夫定治療的優勢。

本研究尚有不足之處：①單中心回顧性研究，樣本量不大，部分數據存在缺失，兩組間數據不能完全均衡，可能導致偏倚。然而鑒于ACLF屬于疾病危重情況，難以開展隨機對照臨床研究，這樣的回顧性研究依然有一定的臨床指導價值。②ACLF并發癥多，患者的后續治療可能存在差異，有很多混雜因素可能影響研究結果。③沒有納入其他抗病毒藥物進行對比研究，如我國指南推薦的另外一種藥物替諾福韋，這與替諾福韋在我國用于抗HΒV治療的適應證獲批較晚、臨床應用較少有關。④本研究結果只適用于HΒV尚未對拉米夫定耐藥的患者，如有拉米夫定耐藥病史，應選擇加用阿德福韋或換用替諾福韋治療[10]。

我國已經在使用的核苷類似物口服抗病毒藥物有拉米夫定、阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋和替諾福韋。這些藥物各有特點，其中恩替卡韋和替諾福韋耐藥率低，替比夫定和恩替卡韋抗病毒強度相當，阿德福韋起效較慢，作用較弱，拉米夫定耐藥率高，但安全性好[10]。ACLF易引起包括肝腎綜合征在內的多種并發癥，阿德福韋和替諾福韋有潛在的腎毒性，臨床應用較為謹慎。使用替比夫定治療HΒV相關ACLF的臨床研究較少，由于替比夫定和恩替卡韋抗病毒強度相當，因此推測兩者療效可能相差不大，使用替比夫定需注意肌酸激酶變化，有發生橫紋肌溶解的報道，使用恩替卡韋需監測乳酸情況，注意乳酸酸中毒的并發癥[16]。使用拉米夫定作為ACLF初始治療，拉米夫定高耐藥率是臨床醫師擔心的問題。已有隨機對照臨床研究表明，ACLF患者使用拉米夫定治療6個月，未見病毒學突破病例[6]。為了減少遠期耐藥的風險，獲得更好的長期病毒學應答，可在肝功能恢復后，換用恩替卡韋或替諾福韋序貫治療[7]。

本研究提供有限的數據支持CHΒ-ACLF初始治療應該選擇拉米夫定，這與我國指南推薦的治療藥物并不一致[10]。盡管兩組比較只是7 d的生存率存在統計學差異，而14 d和28 d的生存率沒有統計學差異。這一研究結果有兩方面的意義：一是如果患者生存期超過7 d，已經有足夠的時間評估是否需要行肝移植治療，為等待肝源贏得了時間；二是如果患者無肝移植意愿，兩組在28 d的生存率沒有統計學差異，意味著拉米夫定短期療效不劣于指南推薦的恩替卡韋，為CHΒ-ACLF的治療多一個藥物選擇，特別是對恩替卡韋過敏或者已有乳酸酸中毒的患者尤為適用，因此該研究結果有重要的臨床應用價值[17]。但是，如果患者病情篤重，MELD評分＞30，無論使用拉米夫定或恩替卡韋抗病毒治療，病死率高達92%以上，應盡早行肝移植治療[18]。

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