鹽酸氫嗎啡酮對晚期乳腺癌患者的鎮痛效果及疼痛相關激素水平研究

俞南南 鐘泰迪

乳腺癌是臨床常見惡性腫瘤，其發病隱匿，早期診斷困難，多數患者確診時已屬晚期，病情嚴重，癌痛癥狀明顯，可嚴重影響患者身心健康和生命安全[1-2]。癌痛作為不良體驗，可給患者帶來明顯的不適感和不良情緒，亦可影響機體激素分泌，影響疾病發展和治療效果[3-4]。因此，控制癌痛是晚期乳腺癌治療的重要環節。鹽酸氫嗎啡酮為臨床常用鎮痛藥物，有臨床研究證實其通過靜脈鎮痛泵給藥控制疼痛效果更佳[5]。然而，鹽酸氫嗎啡酮靜脈鎮痛泵給藥進行晚期乳腺癌疼痛管理是否可取得比傳統鎮痛藥靜脈泵給藥更好的效果，目前有關此方面研究甚少。筆者采用鹽酸氫嗎啡酮靜脈鎮痛泵給藥進行晚期乳腺癌癌痛鎮痛治療，觀察其鎮痛效果和對疼痛介質及應激反應指標的影響，并與傳統常用的帕米磷酸二鈉鎮痛泵進行比較，現將結果報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2017年3月浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院收治的晚期乳腺癌癌痛患者66例。納入標準：患者均經影像學和病理學檢查證實為晚期浸潤性乳腺癌，預計生存期半年以上，癌痛視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）評分≥4分，卡氏功能狀態評分法（Karnofsky，KPS）評分≥40分，年齡不限。排除標準：排除1個月內經抗癌治療患者、合并心、肝、腎、腦部疾病等患者、哺乳期或妊娠期女性、精神異?；颊叩?。66例均常規進行化療等抗癌治療并采用硫酸嗎啡緩釋片 [美施康定，萌蒂（中國）制藥有限公司，劑型：片劑，規格：10mg，批號：H10980263]30mg/12h鎮痛治療，按信封法將患者隨機分為研究組和對照組，各33例。本研究經浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院倫理學委員會審核批準，且患者入組前均簽署知情同意書。兩組患者年齡、病程、BMI、VAS評分以及KPS評分等一般資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 方法

1.2.1 鎮痛藥物治療 研究組采用鹽酸氫嗎啡酮（銳寧，宜昌人福藥業有限責任公司，劑型：注射劑，規格：2ml：2mg，批號：H20120100）靜脈鎮痛泵治療，0.3mg/h，連續鎮痛治療4個月后評價療效[5]；對照組采用帕米磷酸二鈉（浙江奧托康制藥集團股份有限公司，劑型：注射劑，規格：5ml∶15mg，批號：H19991037）靜脈鎮痛泵鎮痛給藥治療，10mg/h，連續鎮痛治療4個月后評價療效[6]。兩組試驗期間不加其他鎮靜、鎮痛藥物治療。

1.2.2 血清指標檢測 在治療前、治療后1、2、4個月取空腹靜脈血5ml以進行血清5-羥色胺（5-HT）、一氧化氮（NO）、前列腺素E2（PGE2）等疼痛介質以及皮質醇（Cor）、生長激素（GH）、泌乳素（PRL）等應激激素水平的檢測，將獲得的血液標本置于EDTA抗凝管中，上離心機，以5 000r/min轉速、3cm離心半徑在4℃環境中離心5min，待分層后取上層血清冷藏于-20℃冰箱中冷藏待測，檢測前0.5h取出復溫，血清疼痛介質及應激激素水平的檢測均采用日立7010型全自動生化分析儀，相關試劑盒均由武漢博士德生物工程有限公司提供，操作嚴格按照相關說明書引導進行。

1.2.3 療效評價方法 在鎮痛治療前1d和鎮痛治療28d時由主治醫師對兩組患者鎮痛效果和KPS評分改善效果進行評價。疼痛療效采用視覺疼痛模擬評分（VAS）[6]進行疼痛評價（10cm刻度尺進行評價，其中刻度0處代表0分，為無痛，刻度10處代表10分，為最痛），告知患者評價目的和方法后由患者自行選擇疼痛代表位置并記錄，治療后VAS較治療前降低2分以上者為顯效，降低1～2分為有效，降低1分以下甚至升高者為無效。KPS評分療效[6]：分值范圍0～100分，分值越健康狀態越好，治療后KPS評分較治療前20分以上者為顯效，治療后KPS評分較治療前增加10～20分為有效，治療后KPS評分較治療前增加少于10分甚至降低為無效。

1.3 統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件，計量資料以表示，連續變量采用獨立樣本均數t檢驗，等級資料組間比較采用Kolmogorov-Smirnov秩和檢驗，不同時點血清疼痛介質及激素水平比較采用重復測量的方差分析，血清疼痛介質及應激激素水平與其療效的關系分析采用Spearman相關分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者療效比較 治療28d后，研究組的VAS評分和KPS評分顯著優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.2 兩組患者治療前后的血清疼痛介質水平及應激激素水平比較 兩組治療前血清疼痛介質及應激激素水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。與治療前比較，兩組治療1、2、4個月的血清疼痛介質及應激激素水平均降低，差異均有統計學意義（P＜0.01或0.05）。與對照組比較，研究組治療1、2、4個月的血清疼痛介質及應激激素水平均降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表2 兩組患者療效比較[例（%）]

表3 兩組患者治療前后的血清疼痛介質水平及應激激素水平比較

2.3 研究組不同療效患者治療前后的血清疼痛介質及應激激素水平比較 不同療效患者治療前血清疼痛介質及應激激素水平比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）。研究組癌痛治療有效患者治療后的1、2、4個月的血清疼痛介質及應激激素水平均低于其癌痛治療無效患者，其KPS評分改善有效患者治療后的1、2、4個月的血清疼痛介質及應激激素水平以均低于其KPS評分改善無效患者，差異有統計學意義（均P＜0.05），見圖 1、2。

2.4 研究組血清疼痛介質及應激激素水平與其療效的關系分析 Spearman相關分析結果顯示，晚期乳腺癌癌痛患者血清5-HT、NO、PGE2等疼痛介質及Cor、GH、PRL等應激激素水平與VAS評分和KPS評分改善有效率均呈負相關（VAS：r=-0.824、-0.855、-0.738、-0.766、-0.825、-0.879，均P＜0.05；KPS：r=-0.788、-0.844、-0.865、-0.792、-0.815、-0.873，均P＜0.05）。

2.5 兩組患者治療安全性分析 兩組患者治療期間均無明顯的頭暈頭痛、嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢、尿潴留等癥狀的發生，治療安全性均良好。

3 討論

圖1 研究組癌痛治療療效患者治療前后的血清疼痛介質及應激激素水平比較（與有效患者比較，*P＜0.05）

圖2 研究組不同KPS評分改善療效患者治療前后的血清疼痛介質及應激激素水平比較（注：與有效患者比較，*P＜0.05）

本研究結果顯示，晚期乳腺癌患者的癌痛VAS評分多數在6分以上，患者癌痛明顯，而KPS評分平均值在50多分，患者健康狀況較差，可嚴重影響患者的生存質量。因此，改善乳腺患者的癌痛控制效果問題亟待解決。

疼痛的控制以藥物為主，其中鹽酸氫嗎啡酮是疼痛控制常用藥物，其在手術患者疼痛控制中的應用效果良好，亦有研究表明其在癌痛控制中具有良好的效果，且其不同給藥方式效果不一[10-11]。靜脈鎮痛泵給藥為臨床微創給藥方法，可有效控制藥物給藥速度，持續保持一定的血液藥物濃度，達到藥物的最大利用以通過較少的藥物用量取得良好的治療效果[12]。已有研究通過鹽酸氫嗎啡酮靜脈鎮痛泵給藥進行鎮痛研究取得了較好的效果[5]。

本研究采用鹽酸氫嗎啡酮靜脈鎮痛泵給藥進行晚期乳腺癌癌痛鎮痛，觀察了其鎮痛效果、健康狀況改善效果以及治療前后的血清疼痛介質及應激反應指標水平變化，并分析了其相互關系。本研究結果顯示，鹽酸氫嗎啡酮靜脈鎮痛泵給藥用于乳腺癌癌痛控制可有效降低其VAS評分并提高其KPS評分，緩解患者疼痛，并改善患者的健康狀況，且治療期間無明顯并發癥的發生，其可行性和安全性良好，是乳腺癌癌痛控制安全有效方案。

乳腺癌患者的血清5-HT、NO、PGE2等疼痛介質以及Cor、GH、PRL等應激激素水平較高，通過鹽酸氫嗎啡酮靜脈鎮痛泵給藥進行乳腺癌癌痛治療后，隨著患者癌痛的緩解，其血清疼痛介質及應激激素水平可逐漸降低，提示患者的血清疼痛介質及應激激素水平可能與其癌痛病情相關。進一步的Spearman相關分析結果顯示，晚期乳腺癌癌痛患者血清疼痛介質及應激激素水平與其癌痛治療有效率和KPS評分改善有效率均呈負相關，晚期乳腺癌癌痛患者血清疼痛介質及應激激素水平的升高可能與其癌痛控制不良相關，臨床出現血清疼痛介質及應激激素水平升高的晚期乳腺癌癌痛患者需加強癌痛控制，而疼痛介質及應激激素抑制藥物亦可能為晚期乳腺癌癌痛控制的有效輔助用藥。

綜上所述，鹽酸氫嗎啡酮靜脈鎮痛泵給藥進行晚期乳腺癌癌痛鎮痛效果和健康改善效果良好，且與其疼痛介質及應激反應密切相關，其疼痛介質及應激反應指標的檢測可能用于其痛鎮痛效果和健康改善效果評估，指導臨床干預以期改善晚期乳腺癌癌痛控制效果。

[1]Johannsen M,O'Toole MS,O'Connor M,et al．Clinical and psychological moderators of the effect of mindfulness-based cognitive therapy on persistent pain in women treated for primary breast cancer-explorative analyses from a randomized controlled trial[J]．Acta Oncol,2017,56(2):321-328．

[2]Kim MH,Lee KY,Park S,et al．Effects of systemic lidocaine versus magnesium administration on postoperative functional recovery and chronic pain in patients undergoing breast cancer surgery:A prospective,randomized,double-blind,comparative clinical trial[J]．PLoS One,2017,12(3):e0173026．

[3]李俊,丁紀元,黃靜,等．鹽酸羥考酮緩釋片聯合生物電刺激治療中重度癌痛的療效及治療費用分析[J]．中國全科醫學,2014,17(3):325-327．

[4]Ahmedzai SH,Leppert W,Janecki M,et al．Long-term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain[J]．Support Care Cancer,2015,23(3):823-830．

[5]李波,何仲琴．氫嗎啡酮微創給藥對癌痛患者應用的安全性及有效性[J]．實用癌癥雜志,2016,31(10):1731-1733．

[6]吳紹勇,冉啟志,余華琴．帕米磷酸二鈉減輕乳腺癌患者骨轉移疼痛的效果與安全性[J]．現代中西醫結合雜志,2010,19(3):314-315．

[7]Xiao Y,Liu J,Huang XE,et al．Clinical study on fluvoxamine combined with oxycodone prolonged-release tablets in treating patients with moderate to severe cancer pain[J]．Asian Pac J Cancer Prev,2014,15(23):10445-10449．

[8]Czerw A,Religioni U,Deptaa A,et al．Application of the BPCQ questionnaire to assess pain management in selected types of cancer[J]．Ann Agric Environ Med,2016,23(4):677-682．

[9]Castro-Martín E,Ortiz-Comino L,Gallart-Aragón T,et al．Myofascial Induction Effects on Neck-Shoulder Pain in Breast Cancer Survivors:Randomized,Single-Blind,Placebo-Controlled Crossover Design[J]．Arch Phys Med Rehabil,2017,98(5):832-840．

[10]Park CK,Kang HW,Oh IJ,et al．Once-Daily OROS Hydromorphone for Management of Cancer Pain:an Open-Label,Multi-Center,Non-Interventional Study[J]．J Korean Med Sci,2016,31(12):1914-1921．

[11]Nascimento R,Poklis A,Wolf CE．Evaluation of a Newly Formulated Enzyme Immunoassay for the Detection of Hydrocodone and Hydromorphone in Pain Management Compliance Testing[J]．J Anal Toxicol,2016,40(8):583-587．

[12]Del Fabbro E．Complications of intrathecal pump therapy in malignancy-related pain[J]．J Clin Oncol,2016,34(26_suppl):102．