原發性膽汁性肝硬化患者超聲評分與臨床病理分期的相關性*

郝娟，陶艷艷，周揚，邢楓，朱春霧，劉成海

（上海中醫藥大學附屬曙光醫院 肝病研究所，上海 201203）

原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）是慢性肝內膽汁淤積性疾病，最終可進展為肝硬化[1]。PBC的患病率為1.91～40.20/10萬，呈逐年增高趨勢[2]。肝活檢是診斷PBC﹑排除其他疾病及判斷預后的金標準。因其是有創檢查，較多患者不適合或不愿意接受。臨床分期存在階段范圍跨度過大，也不能很好地評估病情的嚴重程度。本研究分析PBC患者的肝臟超聲特點與臨床病理分期之間的相關性，闡述超聲檢查在判斷PBC患者病情變化中的實用性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2008年4月-2016年10月于上海中醫藥大學附屬曙光醫院﹑普陀區中心醫院及上海交通大學附屬仁濟醫院肝病科門診及住院首次確診為PBC患者215例。其中，男性20例，女性195例，男女比例為1.00：9.75；平均年齡（55.57±10.47）歲；平均病程（3.30±3.19）年。臨床癥狀：乏力183例（85.12%）﹑皮膚瘙癢95例（44.19%）﹑肝區不適108例（50.23%）﹑口干101例（46.98%）﹑腹脹96例（44.65%）﹑失眠88例（40.93%）。體征：脾腫大110例（51.16%）﹑黃疸36例（16.74%）﹑腹水38例（17.67%）﹑雙側下肢水腫33例（15.35%）。所有患者的診斷符合原發性膽汁性肝硬化（又名原發性膽汁性膽管炎）診斷和治療共識（2015）[1]。即符合以下3項中的2項即可診斷為PBC。①膽汁淤積的生物化學指標如堿性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）升高；②血清抗線粒體抗體（anti-mitochondrial antibody, AMA）或AMA-M2亞型陽性；③肝臟組織病理學符合PBC。

1.2 研究指標

1.2.1 肝臟病理學檢查 由本院肝硬化科2位醫師在超聲引導下行細針穿刺肝活檢，穿刺針規格為16～18 G，穿刺標本長度≥1.5 cm，穿刺后標本固定于10%的甲醛溶液中，并送本院病理科完成包埋﹑切片﹑染色及讀片過程。參照Ludwig的標準病理分期分為4期：Ⅰ期膽管炎期，Ⅱ期匯管區周圍炎期，Ⅲ期進行性纖維化期，Ⅳ期肝硬化期[3]。

1.2.2 臨床分期 根據PBC的發展自然史，臨床分為4個階段[1]：第一階段為臨床前期，表現為AMA陽性，無臨床癥狀，生化指標正常；第二階段為無癥狀期，表現為生化指標異常，無臨床癥狀；第三階段為癥狀期，出現乏力﹑皮膚瘙癢等癥狀；第四階段為肝功能失代償期，血清膽紅素進行性升高，出現消化道出血﹑腹水及肝性腦病等表現。收集患者一般資料包括年齡﹑性別及病程等。臨床癥狀包括乏力﹑黃疸﹑皮膚瘙癢及腹脹等。體征包括肝脾腫大﹑鞏膜皮膚黃染﹑腹腔積液﹑面色晦暗及下肢水腫等。實驗室指標包括肝功能﹑血脂﹑自身免疫抗體和免疫球蛋白，具體如下：丙氨酸氨基轉移酶（alanine transaminase,ALT）﹑天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate transaminase,AST）﹑ALP﹑γ-谷氨酰轉肽酶（gamma-glutamyl transpeptidase, γ-GT）﹑ 總 膽 汁 酸（total bile acid,TBA）﹑白蛋白（Albumin, ALB）﹑球蛋白（Globulin,GLO）﹑總膽固醇（total cholesterol, TC）﹑總膽紅素（total bilirubin, TBIL）﹑直接膽紅素（direct bilirubin, DBIL）﹑AMA﹑AMA-M2﹑抗平滑肌抗體（anti-smooth muscle antibody, ASMA）﹑抗肝腎微粒體抗體-1型（anti-liver kidney microsome-1, 抗LKM-1）﹑抗肝細胞溶質抗原-1型（anti-liver cytosol-1, 抗LC-1）﹑抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體（anti-soluble liver antigen/liver pancreas antigen, 抗SLA/LP）﹑抗核抗體（antinuclear antibodies,ANA）﹑免疫球蛋白G（Immunoglobulin G, IgG）及免疫球蛋白M（Immunoglobulin M, IgM）。

1.2.3 超聲特征 根據PBC患者的超聲形態學變化，將肝臟表面和邊緣﹑實質回聲與分布及肝內血管走向等情況分為0～4分。0分：肝臟表面光滑，邊緣銳，肝實質回聲正常，分布均勻，肝內血管走向清晰；1分：肝臟表面光滑，邊緣銳，肝實質回聲稍有增粗，分布尚均勻，肝內血管走向清晰；2分：肝臟表面欠光滑，邊緣稍鈍，肝實質回聲增粗，分布不均勻，肝內血管走向欠清晰；3分：肝臟表面不規則，邊緣鈍，肝實質回聲增密增粗，分布不均勻，肝臟血管走向不清晰；4分：肝臟表面凹凸不平，呈鋸齒狀，邊緣鈍，肝實質回聲增密增粗，分布呈結節狀或斑片狀，肝內血管粗細不等﹑走向紊亂。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計學軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示；等級資料以頻數表示，比較做秩和檢驗（H檢驗）；相關分析用Spearman秩相關，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PBC患者的自身免疫抗體情況

215例PBC患者血清AMA陽性179例（83.26%），AMA-M2陽性157例（73.02%），兩者均為陰性15例（6.98%）。ASMA﹑抗SLA/LP﹑抗LC-1和抗LKM-1陽性各1例（0.47%）。ANA陽性135例（62.79%），均質型29例（13.49%），顆粒型（27.44%）及著絲點型31例（14.42%）。

2.2 PBC患者的肝功能、血脂和免疫球蛋白水平

215例PBC患者ALP﹑γ-GT升高，ALT和AST輕度偏高；TC升高；IgM明顯升高，IgG輕度偏高。見表1。

表1 215例PBC患者的實驗室檢查指標與正常人的參考范圍

2.3 PBC患者的超聲評分、臨床和病理分期情況

215例PBC患者的超聲評分：0分8例（3.72%），1分 35例（16.28%），2分 46例（21.40%），3分 57例（26.51%），4分69例（32.09%）。215例PBC患者的臨床分期：臨床前期4例（1.86%），無癥狀期7例（3.26%），癥狀期173例（80.47%），肝功能失代償期31例（14.42%）。PBC患者中有64例進行了肝活檢，其病理分期：Ⅰ期10例（15.63%），Ⅱ期12例（18.75%），Ⅲ期23例（35.94%），Ⅳ期19例（29.69%）。超聲評分：0分1例（1.56%），1分6例（9.38%），2分17例（26.56%），3分20例（31.25%），4分20例（31.25%）。臨床分期：臨床前期0例，無癥狀期2例（3.13%），癥狀期58例（90.63%），肝功能失代償期4例（6.25%）。

2.4 PBC患者超聲評分與臨床、病理分期之間的關系

215例PBC患者超聲評分與臨床分期之間有相關性（r=0.326，P=0.000）。64例肝活檢 PBC患者不同病理分期的超聲評分比較，差異有統計學意義（H=25.406，P=0.000），超聲評分的變化趨勢與病理分期一致。64例肝活檢PBC患者的臨床分期主要集中在癥狀期，且癥狀期可表現為病理的不同分期，亦體現癥狀期患者病情輕重不一。64例肝活檢PBC患者的病理分期﹑超聲評分與臨床分期之間無相關性（r=0.196和0.190，P=0.121和0.133）。見表 2﹑3。

表2 64例肝穿刺PBC患者不同病理分期的超聲評分比較 （頻數）

表3 64例肝穿刺PBC患者不同臨床分期與病理分期的描述 例（%）

3 討論

PBC的病理改變以進行性﹑非化膿性及破壞性肝內小膽管損傷為特征，最終可發展為膽汁淤積性肝硬化[1，4]。肝組織病理學檢查是PBC診斷和病情評估的金標準，但肝活檢是有創檢查，存在出血﹑取樣誤差等不足，患者依從性較差，不能作為動態觀察病情變化的檢查項目。臨床分期中的臨床前期和無癥狀期，患者均無不適癥狀，不能引起足夠重視，早期診斷PBC比較困難；癥狀期跨度范圍較大，病情輕重不一；肝功能失代償期患者已出現了腹水﹑消化道出血及肝性腦病等表現，病情重且容易反復。因此，臨床分期也不能及時的判斷PBC的病情輕重變化。

腹部彩色多普勒超聲是臨床常用的檢查項目，因其無創﹑快捷及廉價等優點而被大多數患者所接受。PBC的不同階段，肝臟形態大小﹑包膜﹑實質回聲及血管走行等情況均有不同程度的變化，與病情的嚴重程度密切相關。PBC患者的超聲特點表現為：肝臟實質回聲較強，呈細密結節狀，肝內膽管輕度擴張，膽管壁水腫﹑回聲增強；隨病情發展，肝臟血流動力學也發生變化，晚期可出現門靜脈擴張﹑脾大及腹水等改變[5]。本研究分析PBC患者的超聲特征與臨床分期﹑病理分期之間的相關性，結果顯示超聲評分與病理分期之間的相關性強，表現為超聲評分的變化趨勢與病理分期相一致，而超聲評分與臨床分期﹑病理分期與臨床分期之間的相關性均不高，可能與臨床分期的范圍過大有關。隋鑫等[6]研究彩色多普勒超聲顯像在原發性膽汁性肝硬化診療中的作用，結果表明二維超聲顯像能夠直觀顯示PBC患者肝實質的受損情況，PBC患者的彩色多普勒超聲顯像隨病情加重，肝功能﹑門靜脈﹑肝靜脈內徑﹑流速及頻譜都有相應的變化，與肝臟組織病理分期的結果一致。多項臨床研究比較原發性膽汁性肝硬化患者的超聲診斷特點與病毒性肝硬化之間的差別，結果顯示PBC患者的超聲顯像多表現為肝臟彌漫性腫大﹑肝實質回聲呈細顆粒狀﹑肝內再生結節不明顯﹑肝包膜增厚及門靜脈流速降低等，與病毒性肝硬化患者的超聲表現有差異，可用于兩者之間的鑒別診斷[7-10]?？梢?，PBC具有特征性的超聲顯像。

此外，對于膽汁淤積性肝病患者，首選肝膽系統超聲檢查排除膽道梗阻類疾病。一項國際多中心研究顯示PBC患者肝細胞癌的年發病率為3.4/1000[11]。在國內PBC患者中，肝細胞癌的發生率為4.13%（52/1255），男性高于女性[12]?？梢?，肝細胞癌在PBC患者中的發病率并不低，對于肝硬化患者，尤其是進展期，應每6個月行肝臟超聲檢查以篩查肝細胞癌[1]。

PBC患者隨病情發展，肝臟形態及肝實質損傷程度均有相應的改變，腹部彩超檢查對PBC患者的病情判斷有重要的指導意義，但不適合或不愿接受肝活檢的患者。

參 考 文 獻：

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