巨噬細胞抑制因子1在非小細胞肺癌診斷及靶向治療療效預測中的臨床價值

辛影，朱晶，柳影

（吉林省腫瘤醫院 腫瘤內一科，吉林 長春 130021）

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是常見的肺癌類型，占肺癌發病率的80%～90%。近年來肺癌治療手段不斷進步，但5年死亡率仍居高不下[1]。隨著肺癌表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor, EGFR）的發現，EGFR酪氨酸激酶抑制劑逐漸用于NSCLC患者靶向治療，取得一定成效[2]。巨噬細胞抑制因子1（macrophage inhibitory cytokine-1, MIC-1）屬于一個轉化生長因子，在諸多病理過程中起重要參與作用。研究報道顯示，多數惡性腫瘤患者伴隨MIC-1高表達[3]，然而關于MIC-1與惡性腫瘤療效、預后關系的報道尚少。本研究檢測Ⅲb期、Ⅳ期NSCLC患者、肺部良性疾病患者及體檢健康者的血清MIC-1水平，分析MIC-1與NSCLC患者臨床病理特征、靶向治療效果及預后的關系，探討MIC-1在惡性腫瘤早期診斷、療效評估及預后預測中的應用價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2013年1月-2015年1月該院收治的NSCLC患者94例作為NSCLC組。其中，男性53例，女性41例；年齡39～81歲，平均（59.64±5.09）歲；Ⅲb期35例，Ⅳ期59例。選取同期收治的肺部良性疾病患者78例作為良性組。其中，男性41例，女性37例；年齡34～79歲，平均（57.16±4.97）歲。選取同期入院體檢健康者70例作為對照組。其中，男性37例，女性33例；年齡33～85歲，平均（60.13±5.61）歲。納入標準：①經細胞學及組織學病理確診；②不能手術的晚期癌癥，TNM分期為Ⅲb期、Ⅳ期；③無手術、放化療治療史，均首次接受靶向治療，治療時間≥2個月。排除標準：①經CT、MRI等影像學診斷無法確定TNM分期；②合并其他惡性腫瘤；③已診斷為中樞神經系統轉移；④伴隨肺間質疾病或嚴重肝腎功能障礙；⑤患有影響藥物吸收的消化系統疾??；⑥預計生存周期＜3個月。本研究通過醫院倫理委員會批準，患者簽署知情同意書。3組性別、年齡比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 靶向治療

參照《美國臨床腫瘤學會Ⅳ期NSCLC化療的臨床實驗指南》[4]和文獻[5]對EGFR基因突變陰性或陽性患者均給予靶向治療。其中，56例口服厄洛替尼（瑞士羅氏公司）150mg/次，1次/d；38例口服吉非替尼（英國Astra Zeneca有限公司）150mg/次，1次/d。所有患者持續用藥直至腫瘤發生進展或難以耐受的不良反應。

1.3 NSCLC組MIC-1水平檢測

NSCLC組治療前及治療后1、3、5及7個月，良性組、對照組均行空腹靜脈采血2ml，3000r/min離心10 min，分離血清，置入-80℃冰箱冷凍保存。采用雙抗體夾心酶聯免疫法測定MIC-1水平，試劑盒由北京金紫晶生物技術有限公司提供。

1.4 療效評價標準

NSCLC組靶向治療初始治療1個月及之后每2個月參照實體瘤療效評價標準[6]評估療效。本研究以治療5個月作為近期療效觀察時間[包括完全緩解（complete response, CR）、部分緩解（partial response，PR）、穩定（stable disease, SD）及疾病進展（progressive disease, PD）]，其中，CR+PR為有效，SD+PD為無效。

1.5 隨訪情況

末次隨訪時間為2017年1月，隨訪時間為15～42個月，中位隨訪時間為29個月。

1.6 統計學方法

數據分析采用SPSS 18.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用t檢驗或SNK-q檢驗；計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；應用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，計算中位生存時間，影響生存率比較采用Logrank檢驗；繪制ROC曲線篩選截點，預測3年生存率的敏感性和特異性采用Cox回歸分析影響中位生存時間的影響因素，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組血清MIC-1水平比較

NSCLC組、良性組及對照組的血清MIC-1水平分別為（1093.79±115.37）、（634.31±87.49）及（390.34±52.66）pg/ml。3組血清MIC-1水平比較，差異有統計學意義（F=20.267，P=0.000）；NSCLC組高于良性組和對照組，且良性組高于對照組（P＜0.05）。

2.2 NSCLC患者不同影響因素血清MIC-1水平的比較

不同TNM分期NSCLC患者的血清MIC-1水平比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；不同年齡、性別、靶向治療方案及EGPR基因突變的比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 不同治療時間MIC-1水平的比較

在治療前NSCLC組的MIC-1為（1093.79±115.37）pg/ml，與治療 1、3和 5個月 [（1071.09±106.05）、（1029.64±97.22）和（967.68±91.26）pg/ml]比較，差異有統計學意義（F=27.224，P=0.000）。NSCLC患者治療5個月的血清MIC-1水平低于治療1個月（P＜0.05）和3個月（P＜0.05），且治療3個月低于治療 1個月（P＜0.05）。

2.4 臨床治療情況

94例NSCLC患者中，CR 4例，PR 27例，SD 18例，PD 45例，治療有效率為32.98%。治療有效率為32.98%。接EGFR基因突變型患者治療有效率為64.86%，高于EGFR基因野生型的12.28%（P＜0.05）。NSCLC患者中治療有效31例，無效63例；治療有效 患 者 的 MIC-1水 平 為（837.34±76.35）pg/ml，無效患者的MIC-1水平為（1128.31±102.38）pg/ml。兩者的MIC-1水平比較，差異有統計學意義（t=22.089，P=0.000），治療有效患者的MIC-1水平低于治療無效患者，見圖1。

2.5 血清MIC-1水平與NSCLC患者總生存率的關系

以1390pg/ml為臨界值分為≤1390pg/ml組（59例）和＞1390pg/ml組（35例），≤1390pg/ml組和＞1390pg/ml組3年生存率分別為33.90%（20/59）、14.29%（5/35），兩組3年生存率比較，差異有統計學意義（χ2=4.328，P=0.037）。見圖2。經ROC曲線繪制和分析，NSCLC患者中位生存時間（median survival time, MST）為17.9個月。當MIC-1臨界值為1390pg/ml，預測3年生存率的敏感性和特異性分別為80.1%和69.3%。

2.6 影響靶向治療NSCLC組中位生存時間的單因素和多因素分析

單因素分析顯示，TNM分期、MIC-1水平與NSCLC組MST有關（P＜0.05）；多因素分析顯示，TNM分期、EGFR基因突變及MIC-1水平是影響NSCLC組MST的危險因素。見表2。

表1 不同病例特征的NSCLC患者血清MIC-1水平比較

圖1 典型病例：男性，50歲，臨床診斷右肺上葉腺癌（T4N0M1a）Ⅳ期，右側胸膜轉移，雙肺轉移

圖2 ≤1 390 pg/ml組和＞1 390 pg/ml組3年生存率及NSLCC組生存曲線

圖3 NSCLC患者與對照組患者MIC-1水平ROC曲線

表2 影響靶向治療NSCLC患者MST的單因素和多因素分析

3 討論

MIC-1是轉化生長因子β超家族的重要成員，在胚胎發育、細胞外基質形成及組織損傷修復等中起重要作用。正常人體內MIC-1呈穩定低水平表達，但在炎癥細胞刺激、癌癥進展及機體應激反應等作用下，MIC-1表達上調。MIC-1在惡性腫瘤發展過程中起雙向調節作用，癌癥早期MIC-1可通過誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤生長；癌癥中晚期會促使癌細胞遠處轉移，在腫瘤進展中起重要參與作用[7]。多項研究指出，胃癌、結腸癌及肝癌等患者MIC-1水平高表達[8]。劉力新等[9]指出，肺癌患者MIC-1水平高于健康者。邵丹琪等[10]認為，MIC-1在子宮內膜癌組織中呈高表達，陽性率≥90%，且與淋巴結轉移密切相關。陸興熱等[11]指出，胃癌患者MIC-1水平呈高表達，吳佳等[12]通過ROC曲線繪制和分析，指出約登指數最大時，MIC-1臨界值為574 pg/ml，診斷胃癌的敏感性和特異性分別為82%和83%。本研究發現，NSCLC組MIC-1水平最高，說明MIC-1可能參與NSCLC發生、進展。

中晚期NSCLC無法行手術治療，接受傳統化療的有效率也較低。隨著臨床對NSCLC患者潛在致癌驅動基因的識別（如EGFR、KRAS基因圖片及RET融合基因等），靶向治療成為臨床治療中晚期無法手術NSCLC患者的有效手段之一[13]。目前，NSCLC靶向治療主要集中在EGFR抑制劑和ALK抑制劑，其安全性和有效性已得到臨床證實。吉非替尼、厄洛替尼為第一代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，有利于延長晚期中位生存周期。郭惠莊等[14]采用厄洛替尼治療中晚期NSCLC的有效率為35.5%。2015年美國國立綜合癌癥網絡指南指出，口服吉非替尼與厄洛替尼治療進展的患者仍可從繼續治療中獲益，停止服藥后疾病進展加快[15]。本文選擇吉非替尼或厄洛替尼進行靶向治療。

本研究中，MIC-1可用于評估NSCLC患者靶向治療療效。馬洪波等[16]指出，MIC-1陽性率與胰腺癌患者臨床治療效果有關。多項研究報道顯示，EGFR基因突變位點主要集中在外顯子18、19、21，這些位點的基因突變可引起EGFR酪氨酸激酶活性增強[17]。PETERS等[18]指出，EGFR基因突變情況與NSCLC組靶向治療效果密切相關。本研究分析EGFR基因突變與靶向治療近期療效的關系，發現突變型患者治療有效率高于野生型，與既往研究結果一致[19]。

國外一項研究指出，口服吉非替尼與厄洛替尼靶向治療的Ⅲ期NSCLC組中位疾病無進展生存時間、總生存時間無差異[20]，與本研究結果相符。多因素分析顯示，MIC-1可作為評估NSCLC組預后的重要指標之一。MEHTA等[21]指出，高MIC-1水平預示著結直腸癌患者有更高的死亡率。劉宇寧等[22]分析MIC-1對NSCLC組預后的預測價值，發現MIC-1可能是影響患者預后的獨立危險因素。除MIC-1外，NSCLC組TNM分期、EGFR基因突變情況也與患者預后密切相關，與韋文娥等[23]和高月霞等[24]研究結果一致。

本研究存在一定局限性（單中心、小樣本研究及隨訪時間短），因此還需進行大規模、前瞻性及多中心研究，提高研究結果客觀性。本研究選?、骲期、Ⅳ期NSCLC患者，MIC-1水平與NSCLC患者臨床病理特征的關系可能存在偏倚，有待選?、?、Ⅳ期NSCLC患者作進一步分析。

綜上所述，MIC-1可作為一種新的腫瘤標志用于輔助NSCLC早期診斷、療效評估及預后預測。