術前同步放化療與新輔助化療治療局部晚期宮頸癌的臨床療效比較

李秋漣 劉 翠

(廣西壯族自治區玉林市紅十字會醫院婦科二區，玉林 537000)

①(廣西壯族自治區婦幼保健院婦科，南寧530021)②(廣西壯族自治區玉林市紅十字會醫院放療科，玉林537000)③廣西壯族自治區玉林市紅十字會醫院病理科，玉林537000) 陳丹丹①林海超②廖廣界③

宮頸癌是女性特別是發展中國家比較常見的一種婦科腫瘤，2017年美國癌癥協會最新統計數據顯示，美國宮頸癌患病率為0.6%(1/161)，小于49歲病人約占0.3%(1/371)，患病率未見明顯下降，且趨于年輕化[1]。目前，臨床上早期宮頸癌(Ⅰa、Ⅰb1、Ⅱa1期)主要行手術治療，局部晚期宮頸癌(Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期)的治療仍存在爭論。根據最新2017年美國國家癌癥綜合網(national comprehensive cancer network，NCCN)指南，Ⅰb2～Ⅱb期宮頸癌治療主要為同步放化療[2]，但僅行放療或手術易導致腫瘤得不到很好的控制、復發甚至轉移，治療效果欠佳[3]。術前放療或化療均可以縮小局部病灶，減少腫瘤負荷，消滅亞臨床轉移灶。術前在放療基礎上加上化療，可以增加放療敏感性，為根治手術創造條件，但放療需要大型放療儀器的支持，在部分發展中國家，應用受限。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)為術前全身靜脈化療，無須大型設備支持，操作方便，但藥物的有效濃度并不能完全到達宮頸癌的病灶部位。本研究回顧性比較術前放化療與NACT治療局部晚期宮頸癌的臨床資料，探討這2種術前治療方式對局部晚期宮頸癌的療效及對預后影響。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月～2011年12月我科經組織病理學確診為Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期宮頸癌68例，根據醫生經驗和病人意愿分為放化療組(n=32)和新輔助化療組(n=36)。41例陰道不規則流血、陰道排液，19例接觸性陰道出血，8例體檢發現宮頸病變。25例有體重下降表現，均無明顯納差或下腹痛、腰骶部脹痛等癥狀。32例既往診斷“宮頸炎”或“宮頸糜爛”；高齡患者(≥45歲)15例有早婚、早年分娩或多產史，較年輕患者(<45歲)8例有多個性伴侶或多次人流史。2組年齡、FIGO分期、病理類型、腫瘤直徑、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、合并癥(原發性高血壓、糖尿病、繼發性甲亢)均無顯著統計學差異(P>0.05)，有可比性，見表1。

病例選擇標準：①術前宮頸腫瘤組織病理活檢診斷為原發性宮頸癌，按照2009年FIGO臨床分期為Ⅰb2、Ⅱa2、Ⅱb期(排除復發癌及轉移癌)；②卡氏評分>70分，心、腎等臟器功能正常；③年齡<70歲；④治療前無任何輔助治療。

表1 2組一般資料比較

*Fisher精確檢驗

1.2 方法

1.2.1 術前同步放化療

1.2.1.1 同步放化療組 盆腔外照射18～30 Gy/1.8～2 Gy/10～15 f，放療第1、8、15天順鉑30～40 mg/m2同步化療，放化療結束3周后評估療效，對腫瘤消退或明顯縮小者，放化療后3～4周行開腹根治性手術。

1.2.1.2 新輔助化療組 化療方案為紫杉醇135～175 mg/m2d1+順鉑 60～70 mg/m2d1，每3周重復，一般1～2個療程，治療結束后3周評價療效，對腫瘤消退或明顯縮小者行開腹根治性手術。

1.2.2 手術方法 全麻下行開腹廣泛全子宮(Ⅲ型)+盆腔腹主動脈旁淋巴結清掃±雙側附件切除，要求保留卵巢且術中卵巢外觀正常者可保留雙側卵巢，行臍水平以上結腸旁溝卵巢移位術[4]。切除標本常規行病理檢查(檢查深肌層有無浸潤、宮旁有無侵犯、淋巴結轉移情況及脈管癌栓等)。同步放化療組術后補充放療，術前后總劑量達計劃靶體積(planning target volume,PTV)50 Gy。 新輔助化療組進行術后輔助放療(盆腔外照射2 Gy/f，PCTV：50 Gy/25 f)。

1.3 不良反應的評估

美國國家癌癥研究院常見毒性標準(NCI-CTCAE)3.0版評估不良反應。

1.4 療效判定標準

每個療程結束后3周評估局部腫瘤體積變化，參照實體瘤療效評價新標準(RECIST V1.1)。病灶測量均在治療開始前28 d內(4周)完成。完全緩解(complete response，CR)：腫塊完全消失，周圍組織富有彈性；部分緩解(partial response,PR)：病灶直徑比基線減少≥30%，宮頸周圍組織彈性較前好轉；穩定(stable disease,SD)：病灶減小程度未達PR，增加程度未達疾病進展(progressive disease,PD)；PD：出現一個或多個新病灶，原有病灶直徑和相對增加≥20%。CR、PR為治療有效，SD、PD為治療無效。

1.5 隨訪

采用門診、電話、信函等方式進行隨訪，截止時間為2017年12月31日或死亡，計算3、5年總生存率(overall survival, OS)及無瘤生存率(disease-free survival, DFS)。

1.6 統計學處理

采用SPSS16.0軟件包進行統計學分析，Kaplan-Meier法計算OS和DFS，計數資料進行χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組近期療效

同步放化療組臨床有效率78.1%(25/32)，其中CR 28.1%(9/32)，PR 50.0%(16/32)，新輔助化療組臨床有效率為66.7%(24/36)，其中CR 11.1%(4/36)，PR 55.6%(20/36)，2組有效率比較差異無統計學意義(χ2=1.105,P=0.293)，見表2。

表2 2組近期療效比較

2.2 不良反應比較

2組術前輔助治療的不良反應主要表現在骨髓抑制和消化道反應，均可耐受。2組中性粒細胞減少、肝損害、腎損害、惡心嘔吐和腹瀉的不良反應差異無統計學意義，見表3。

表3 2組不良反應比較

2.3 術后病理

2組患者術后均送病理檢查。2組癌栓有統計學差異(χ2=4.392,P=0.036),前者優于后者，其余差異無統計學意義，見表4。

表4 2組術后病理比較

2.4 生存率分析

同步放化療組32例，失訪1例，隨訪率96.9%(31/32)，中位隨訪時間81.0月(32～95個月)；新輔助化療組36例，2例失訪，隨訪率94.4%(34/36)，中位隨訪時間79.5月(22～95個月)。同步放化療組3年OS和DFS分別為90.0%、84.0%，5年分別為83.0%、81.0%；新輔助化療組3年OS和DFS分別為94.0%、89.0%，5年分別為83.0%、80.0%。2組OS、DFS均無統計學意義(χ2=0.047，P=0.829；χ2=0.001，P=0.976)，見圖1、2。

圖1 2組DFS的Kaplan-Meier圖

圖2 2組OS的Kaplan-Meier圖

3 討論

宮頸癌的治療原則以手術和放療為主、化療為輔。對于局部中晚期宮頸癌患者可采用同步放化療后或者NACT后再進行手術。與NACT相比，術前同步放化療能夠使化療的協同作用和敏感性提高，作用機制主要為在放療的基礎上，對放射損傷細胞的修復進行抑制，腫瘤細胞的再增生能力降低，腫瘤體積縮小，腫瘤細胞乏氧狀況得到改善，使腫瘤對放療的敏感性增強[5]。本研究顯示術前同步放化療組有效性高于新輔助化療組(78.1% vs.67.7%)，提示術前同步放化療是有效的，與孟曉紅[6]的報道一致，但差異無統計學意義(χ2=1.105,P=0.293)，可能與本研究病例數較少有關，有待積累更多的病例來證實。

宮頸癌復發高危因素包括淋巴結轉移、宮旁浸潤、切緣陽性，病灶>4 cm、深層間質浸潤、淋巴血管間隙受侵，術后病理中如存在高危因素提示預后較差。本研究中同步放化療組與新輔助化療組相比明顯減低癌栓發生率(P=0.036)，提示術前同步放化療對局部晚期宮頸癌預后更好，分析原因可能為全身靜脈化療中藥物的有效濃度并不能到達宮頸癌的病灶部位。雖然動脈灌注化療的局部藥物溶解度較高，但在藥物的使用過程中容易產生耐藥性，放療可針對腫瘤靶區進行局部照射，同步放化療中增敏化療，可改善腫瘤細胞乏氧狀態。2組不良反應各方面無統計學差異(P>0.05)，提示同步放化療組放療和化療聯合治療局部晚期宮頸癌未產生明顯毒副作用，不良反應經過治療基本能緩解，具有臨床使用價值。

局部晚期宮頸癌手術前輔助治療尚存在爭議。王亞玲等[7]報道術前放化療應用于局部中晚期宮頸癌的治療效果優于單純輔助化療。本研究結果提示2組OS、DFS無明顯統計學差異(P=0.829,P=0.976)。張昕蕾等[8]認為腹腔鏡手術更有利于宮頸癌術后康復，但我院當時腹腔鏡下宮頸癌根治性手術尚未開展，故本研究均為開腹治療，對于宮頸癌腹腔鏡和開腹手術對預后有無影響尚需進一步研究。在關注患者生存率的同時，我們更需要關心患者生活質量問題，術后進行放療導致的陰道纖維化及粘連、陰道狹窄、卵巢功能破壞，遠期放射性膀胱炎、直腸炎引起的血尿、血便及直腸狹窄等問題嚴重影響治療后患者的生活質量，尤其是性生活質量嚴重受損[9]，這一問題的解決方法有待進一步研究。

綜上所述，在局部晚期宮頸癌的臨床治療中，術前同步放化療有效且可耐受，是可供臨床選擇的一種治療方法，但是本研究僅是小樣本回顧性研究，對患者性生活質量未進行對比，存在一定局限性。