Z-評分模型在胎兒法洛四聯癥中的診斷價值

李小芬，王紅英，戴常平，李姣玲，黃丹萍，陳文敏

廣州市婦女兒童醫療中心超聲科，廣東廣州 510000；

法洛四聯癥（tetralogy of Fallot，TOF）是一種常見的先天性心臟病[1]，發病率為1/3600，占所有先天性心臟病的10%，基本病理為室間隔缺損、肺動脈狹窄、主動脈騎跨和右心室壁肥厚[2]。由于胎兒時期有動脈導管和卵圓孔的存在，出現右向左分流，右心室壁肥厚不明顯，故胎兒時期的 TOF很少出現右心室壁肥厚，典型的超聲表現僅有室間隔缺損、肺動脈狹窄和主動脈騎跨[3]。目前，胎兒超聲結構篩查一般在孕18～24周時進行，此時輕癥TOF胎兒的肺動脈狹窄表現較輕，主動脈與肺動脈內徑相差不大，可能會造成漏診。Z-評分模型不同于以往采用孕周大小建立胎兒心血管參數正常值的百分位參考范圍，而是根據胎兒的雙頂徑、股骨徑等徑線建立心血管參數標準，因此其校正效能更高，可用于定量評估胎兒先天性心臟病引起的各心血管測量指標的改變[4]。陸紅妤等[5]根據 1418名正常胎兒心臟數據建立了正常胎兒主動脈和肺動脈內徑的Z-評分模型，現以此為基礎，比較正常胎兒和 TOF胎兒肺動脈內徑（pulmonary artery diameter，PA）Z-評分、主動脈內徑（aortic diameter，AO）Z-評分及 PA/AO，探討上述指標診斷胎兒 TOF的價值，從而減少TOF的誤診、漏診，同時可以為先天性心臟病的宮內治療提供更精確的評估。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析 2014年 1月－2016年12月在廣州市婦女兒童醫療中心超聲科行胎兒超聲心動圖檢查診斷為TOF（TOF組），并經出生后超聲心動圖、手術或引產后尸體解剖證實的病例。排除合并其他復雜心臟畸形者，但可納入持續性左上腔靜脈、右位主動脈弓、動脈導管缺失等合并輕微心內畸形者。共納入28例，孕婦年齡22～42歲，平均（30.8±4.1）歲；孕21～39周，平均檢查孕周為（28.0±2.5）周。如果孕期接受 1次以上胎兒超聲心動圖檢查，僅選取首次診斷TOF的檢查結果進行分析。選取同期在本院行胎兒超聲心動圖檢查且經出生后超聲心動圖證實為心臟結構正常的單胎妊娠孕婦 231例作為正常組，均于本院定期產前檢查，并有明確的停經史，停經周數與早孕期超聲顯示的孕周相符合。剔除胎兒心內或心外異常者，以及孕婦有妊娠期糖尿病、高血壓、心臟病等妊娠并發癥或既往曾生育過先天性心臟病患兒者。檢查前孕婦均簽署知情同意書，本研究經本院倫理委員會批準。

1.2 儀器與方法 采用GE E8或Philips iU 22彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3～5 MHz，選擇中、晚孕及胎兒心臟檢查條件。首先評估胎兒生長發育指標并初步了解各系統情況，再用順序分段分析法對胎兒心臟進行檢查。胎兒的AO在左心室流出道切面測量（圖1A）；PA在右心室流出道切面測量（圖1B）。測量時期均在左心室收縮末期，同時測量胎兒的股骨長。所有測量均由3位具有豐富胎兒超聲心動圖經驗的主任醫師完成，然后計算PA/AO。

圖1 胎兒心臟超聲測量AO和PA。AO于主動脈瓣環水平測量（A）；PA于主肺動脈瓣環水平測量（B）

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件，利用文獻[4]的Z-評分模型計算正常組與TOF組AO和PA的Z-評分。采用獨立樣本t檢驗比較兩組間AO Z-評分、PA Z-評分和 PA/AO的差異。繪制受試者工作特性（ROC）曲線，分析這3個指標診斷TOF的價值。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 正常組和 TOF組 AO Z-評分、PA Z-評分和PA/AO比較 文獻[4]建立的正常胎兒股骨長與AO直線回歸模型的斜率和截距分別為 0.101、-0.12，正常胎兒股骨長與PA直線回歸模型的斜率和截距分別為0.114、0.28，正常組胎兒的AO、PA均與股骨長呈線性正相關（圖 2），散點基本分布在文獻[4]建立的直線回歸模型的擬合線上或附近。正常組和 TOF組的PA Z-評分和PA/AO的分布不同（圖3），在正常組和TOF組的AO Z-評分中，TOF組有14例數據與正常組的分布范圍重疊。TOF組AO Z-評分明顯大于正常組，PA Z-評分和PA/AO明顯小于正常組，差異均有統計學意義（均P<0.01），見表1。

圖2 正常組胎兒股骨長與主動脈內徑（A）及肺動脈內徑（B）的相關性。實線表示文獻[4]中股骨長與主動脈內徑或肺動脈內徑的線性回歸模型的擬合線

圖3 正常組及法洛四聯癥組胎兒股骨長與肺動脈內徑（A）、主動脈內徑（B）、肺動脈內徑/主動脈內徑比值（C）Z-評分的散點圖

表1 兩組胎兒PA Z-評分、AO Z-評分和PA/AO比較（ ±s）

表1 兩組胎兒PA Z-評分、AO Z-評分和PA/AO比較（ ±s）

注：TOF：法洛四聯癥；PA：肺動脈內徑；AO：主動脈內徑

t值 -12.433 18.677 26.729 P值<0.01<0.01<0.01

2.2 ROC曲線分析 分別以PA Z-評分、AO Z-評分和PA/AO為檢驗變量，以正常和TOF為狀態變量，繪制ROC曲線。PA Z-評分、AO Z-評分和PA/AO的最佳臨界值分別為-1.465、0.654、0.979（圖4、表2）。TOF組全部胎兒的PA Z-評分及PA/AO均明顯小于臨界值，而21例AO Z-評分大于臨界值；7例胎兒小于臨界值，其中6例的檢查時間均在孕28周前。

圖4 PA Z-評分、AO Z-評分和PA/AO診斷TOF的ROC曲線。PA：肺動脈內徑；AO：主動脈內徑

表2 PA Z-評分、AO Z-評分和PA/AO的臨界值及其診斷TOF的特異度、敏感度、約登指數及ROC曲線下面積

3 討論

3.1 Z-評分模型評估胎兒心血管徑線的優點 隨著孕周的增加，胎兒心臟體積也在逐漸增大，AO和PA也隨之增寬，而診斷胎兒 TOF時需要一個正常參考值范圍。為此，國內有研究將594例胎兒按孕周分為13組，估算孕20～32周每個孕周正常胎兒三血管切面上AO和PA的95%CI，并嘗試用于診斷胎兒大血管畸形[6]。但這種方法忽略了胎兒大血管徑線是否與雙頂徑、股骨徑等生長指標相符合，也未考慮胎兒生長受限等情況，因此有可能導致誤判。相比之下，Z-評分模型是通過實際測量值與均值的標準差個數來描述其差異，Lee等[3]將胎兒非心血管生物學參數（雙頂徑、股骨徑等）和心血管參數（AO、PA等）建立回歸方程，并利用 Z-評分模型進行定量評估，能夠更好地反映胎兒的心血管發育情況，并可進行動態監測。

3.2 PA Z評分、AO Z評分和PA/AO對TOF胎兒的診斷價值 本研究中全部 TOF胎兒的 PA Z-評分及PA/AO均明顯小于臨界值，而21例AO Z-評分大于臨界值；7例胎兒小于臨界值，其中6例的檢查時間均在孕28周前，可能因為TOF具有漸進性的特點，在中孕期由于室間隔缺損較小，肺動脈狹窄不嚴重，右向左的分流量少，故主動脈增寬改變不明顯，而隨著時間進展，室間隔缺損增大和肺動脈狹窄加重，才會引起主動脈顯著增寬。因此，如果在中孕期僅發現胎兒肺動脈發育稍差，內徑稍窄，要考慮是否存在TOF，必須定期復查觀察主動脈和肺動脈的發育情況，同時多切面掃查室間隔有無缺損，以免漏診。與吳利紅等[7]的研究結果不同，本研究發現胎兒TOF大血管徑線改變以肺動脈狹窄為主，也與傳統觀點認為TOF最重要的病理改變是肺動脈狹窄相同[8]，這個差異可能是由于測量的方法不同所致，本研究采用二維模式，而前者采用三維STIC模式。

Pepas等[9]納入25例 TOF胎兒，發現所有胎兒均存在PA/AO異常，并因此提出在產前超聲中如果發現PA/AO異常，孕婦均應進一步接受針對性胎兒超聲檢查。高文娟等[6]研究發現 TOF胎兒普遍存在PA/AO減小，認為該指標對于診斷胎兒TOF具有重要價值。本研究以0.979為PA/AO的臨界值，發現TOF組胎兒的 PA/AO<0.979者占 100.0%，其診斷TOF的敏感度、特異度和約登指數分別為100.0%、100.0%、1.000，進一步說明PA/AO變小是診斷胎兒TOF的重要線索。

3.3 Z-評分模型在產前診斷TOF中的意義 若胎兒同時出現室間隔缺損、主動脈騎跨和肺動脈狹窄的超聲表現，診斷TOF往往較為容易且確定，但早、中孕期由于卵圓孔和動脈導管的存在，TOF胎兒的肺動脈狹窄和主動脈增寬改變輕微，部分輕型、非典型的TOF胎兒可能會被診斷為單純的室間隔缺損而導致誤診、漏診。此時通過胎兒的心血管Z-評分模型定量評價肺動脈和主動脈的發育情況，可提高 TOF的產前診斷率，且可利用Z-評分模型監測肺動脈狹窄程度的進展，對評估胎兒預后和指導優生優育均有重要的臨床意義。

總之，PA Z-評分、AO Z-評分和PA/AO有可能成為診斷胎兒TOF的指標，其中最有價值的是PA Z-評分和PA/AO，Z-評分模型有助于定量評估胎兒心血管的發育情況。鑒于本研究采用回顧性分析方法、病例組樣本量小以及對照組中僅選取正常胎兒的數據進行比較，因此本研究通過ROC曲線獲得的臨界值的檢驗效能有一定的局限性，需要進一步探究。