華法林在房顫中的研究進展

于玲玲 耿乃志

摘要：心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，發病率隨著年齡增大而增多。華法林在心房顫動抗凝治療中的應用廣泛，效果較好。華法林在抗凝血方面效果有著獨特的優點，需要積極測定其INR 和基因多態性，選擇合適的個體化的維持劑量，從而減少出血風險，增加其安全性。本文論述了近年來華法林在房顫中的應用與研究。

關鍵詞：房顫；華法林；有效性；基因多態性；安全性

1.房顫在臨床中的發病情況。

心房顫動（簡稱房顫）是最常見的持續性心律失常之一，房顫的發病率隨年齡增大而增高。房顫可以引起血流動力學異常和血栓栓塞，從而增加致病率、死亡率和醫療費用[1]。通過了解中國目前房顫患病率、并發癥以及服藥情況，發現中國房顫患病率總患病率0.77%，標準化率為0.61%。中國房顫患病率、年齡、性別、病因分組等均和國外相關資料趨勢接近，腦卒中發病率高，需要加強對房顫的控制[2]。心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，是缺血性腦卒中的一項重要獨立的危險因素。人群患病率0.5%左右，而2010年歐洲心臟病學會指南提出房顫患病率已升高到1% ～ 2%，很多房顫患者因無癥狀而未獲得診斷，使得房顫檢出率偏低。房顫所致腦卒中的發病率也大幅度增加，占所有腦卒中的1/6，非瓣膜性房顫患者腦卒中的發生率是正常人的5倍，而瓣膜性慢性房顫患者腦卒中發病率是正常人的17倍，因此抗凝治療是預防房顫患者發生腦卒中的最佳手段[3]。

2、華法林在房顫中應用的有效性

華法林抗凝治療目前仍然是預防房顫患者發生缺血性腦卒中有效的、不可完全取代的藥物，華法林治療房顫的臨床療效，選心房顫動患者共60例，隨機分為觀察組華法林和對照組阿司匹林治療。觀察兩組患者腦梗死、消化道不良反應及出血發生情況。結果觀察組患者腦梗死發生率低于對照組，觀察組消化道不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；觀察組出血發生率與對照組比較，差異無統計學意義（P

>0.05），華法林治療房顫的臨床療效顯著[4]。觀察82例高齡伴血栓形成史房顫患者應用華法林的有效性，采用隨機數字表法分為對照組和觀察組，各41例。對照組采用拜阿司匹林抗凝治療，觀察組采用華法林抗凝治療，觀察組治療4周后血脂指標改善程度大于對照組，PT時間長于對照組，INR 升高幅度大于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。高齡伴血栓形成史房顫患者應用華法林抗凝安全有效[5]。低抗凝強度華法林對非瓣膜病性心房纖顫的抗栓療效，選取非瓣膜性心房纖顫患者120例，所有患者隨機分為三組，每組各40例，研究組A組予以常規抗凝強度INR2.0～3.0的華法林，研究組B組為低抗凝強度（INR為1.5～2.1），對照組予腸溶阿司匹林。研究組A研究組B的出血發生率分別為17.5%、5.0%，分別顯著低于對照組的35.0%，組間比較，差異具有統計學意義（P<0.05）。且研究組B的出血發生率為5.0%，顯著低于研究組A的出血發生率17.5%（P<0.05），低抗凝強度華法林對非瓣膜性心房纖顫的抗栓療效確切[6]。低強度華法林抗凝治療高卒中風險、高出血風險房顫的抗栓療效，房顫患者76例，全部患者檢測評價均顯示存在高卒中及出血風險；將患者隨機分成觀察組與對照組，各38例，治療后均進行12～24個月的隨訪，結果全部患者通過治療，對組間的出血發生情況觀察對比，無明顯差異（P>0.05）；對隨訪期間的血栓栓塞發生情況對比，觀察組較對照組明顯減少（P

<0.05）；對組間的不良反應發生情況對比，觀察組較對照組明顯減少（P<0.05）。在存有高卒中與高出血風險房顫臨床治療中，給予低強度華法林治療具有良好的臨床效果[7]。

3、華法林在房顫中的應用與基因多態性的關系。

華法林的抗凝血作用和基因多態性的特點，為臨床合理用藥提供參考。華法林在抗凝血方面效果有著獨特的優點，其中基因多態性的測定更加具有針對性，我國主要在VKORC1方面可以提供更多的更準確的參考，以及細胞色素P450 2C9（CYP2C9）及維生素K環氧化物還原酶復合體1（VKORC1）基因多態性是重點，從而使INR的范圍更穩定，對患者的華法林維持劑量的確定更迅速、更確切，應用相對更安全有效[8-9]。通過了解中國漢族人群細胞色素P450酶4F2基因多態性分布，發現中國漢族人群CYP4F2rs21086 22基因位點具有遺傳多態性，其基因型在華法林抗凝治療中具有重要指導意義[10]。通過對影響華法林代謝及作用的多個相關基因進行測定，發現在強度為INR1.8～2.5的低強度華法林抗凝治療、CYP2C9（rs1057910）、VKORC1（rs9923231）、CP4F2（rs2108622）多態性對穩定劑量存在顯著影響[11]。學習細胞色素P450酶2C9基因（CYP2C9）-1061A/C基因多態性對瓣膜置換術后患者華法林臨床應用劑量的影響，共搜集了瓣膜置換術后口服華法林的患者73例，發現CYP2C9-1061A/C不同基因型間患者所需華法林平均劑量變異型（AC型和CC型）明顯低于野生純合型（AA型），CYP2C9-1061A→C基因變異是影響瓣膜置換術后患者所需華法林劑量的重要因素[12]。中國大連地區漢族人群細胞色素P450酶4F2（CYP4F2）rs2108622基因多態性對華法林劑量的影響，為華法林個體化用藥提供理論依據，發現大連地區漢族人群中CYP4F2 rs2108622，基因多態性能明顯影響華法林的穩定劑量[13]。VKORC1和CYP2C基因檢測指導可縮短INR達標（INR2～3）所需時間，對華法林平均日劑量的確定有一定作用，對指導陣發性房顫射頻消融術后患者初始抗凝階段，個體化應用華法林有一定的臨床意義[14]。

4、華法林在房顫中的應用安全性。

為了了解華法林在心房顫動抗凝治療中的應用效果，對收治的心房顫動患者90例均是血栓栓塞高風險患者，華法林抗凝治療，患者的栓塞率及出血率在明顯下降，華法林在心房顫動抗凝治療中療效顯著，安全性高[15]。華法林在房顫患者抗凝治療中監測標準化比值（INR），以減少華法林的不良反應，房顫患者使用華法林抗凝治療后腦卒中的年發生率為1.6%、年出血并發癥為0.49%，分別低于文獻報道的4%及1%。所以無抗凝禁忌證的房顫患者，均應使用華法林抗凝治療，但應密切監測INR，確保華法林的安全使用[16]。非瓣膜性心房顫動住院患者華法林應用情況，發現華法林使用單因素分析提示高齡、并發高血壓對華法林的使用有較大的影響，臨床要加強INR監測，以提高華法林抗凝治療的安全性和有效性[17]。中國人非瓣膜病房顫患者應用華法林抗凝INR維持在2.0-

3.1是安全有效的，但應避免INR>3.0，以最大限度減少出血并發癥，尤其應嚴密監測高齡、合并心力衰竭和腎功能異常的患者[18]。華法林在60歲以上老年腦梗死并房顫患者中長期應用的療效及安全性，選擇房顫伴腦梗死高?；颊?0例，長期應用華法林治療，觀察患者治療前后凝血指標變化及出血情況。華法林在60歲以上老年腦梗死伴非瓣膜性房顫中應用效果顯著，出血不良反應小，且老年抗凝強度INR維持在1.8～2.5安全有效[19]。觀察低強度華法林治療≥75歲房顫患者的有效性和安全性，華法林組血栓栓塞發生率為4. 9%，應用低強度華法林抗凝治療可明顯降低老年房顫患者血栓栓塞事件發生率，且安全性好[20]。應用CHADS2卒中危險評和HEMORR2HAGES出血風險評分，觀察低強度華法林抗凝治療高卒中風險、高出血風險房顫患者的抗栓療效和安全性。選擇CHADS2卒中危險評分3～6，HEMORR2HAGES評分≥2分的房顫患者60例，發現血栓發生率較低。所以對于腦卒中風險的房顫患者，低強度華法林抗凝能有效減少血栓事件發生，使用安全可靠[21]。

綜上所述，華法林治療房顫的臨床療效顯著，基因多態性能明顯影響華法林的穩定劑量，測定其基因多態性VKOR1、CYP2C9、P450等對個體化應用華法林有很大的臨床意義。有器質性心臟病或腦卒中或一過性缺血發作痛史、糖尿病的慢性房顫者應使用華法林抗凝。有高血壓的患者，應將血壓控制在正常標準后開始使用華法林。華法林作為心房顫動患者抗凝治療的首選藥物，應監測標準化比值（INR），以減少華法林的不良反應。

參考文獻：

[1]李庚，吳寧，胡大一，黃從新，蔣文平，蔡乃繩，關于心房顫動病人治療的建議[J]中國心臟起搏與心電生理雜志.2002，16（3）：161-173.

[2]周自強，胡大一，陳捷，張仁漢，李奎寶，趙秀麗，中國心房顫動現狀的流行病學研究[J]中華內科雜志.2004，43（7）：491-494.

[3]蘇春芳，靳維華，心房顫動最新抗凝治療進展[J]心血管病學進展.2012，33（3）：424-427.

[4]陳小龍，華法林在房顫治療中的臨床效果分析[J]中國現代藥物應用.2014，8（8）：173.

[5]文健能，高齡伴血栓形成史房顫患者應用華法林的有效性和安全性觀察[J]中國現代藥物應用.2016，10（9）：179-180.

[6]劉洪軍，張衛紅，代旻升，低抗凝強度華法林對非瓣膜病性心房纖顫的抗栓療效觀察[J]中國現代醫生.2017，55（26）：37-39.

[7]李德名，低強度華法林抗凝治療高卒中風險、高出血風險房顫的抗栓療效和安全性研究[J]北方藥學.2017，14（10）：163.

[8]王占慶，陸龍，朱光明，華法林抗凝血作用和基因多態性研究進展[J]Journal of Medical Forum Vol.2011，32（2）：203-206.

[9]劉躍平，楊翔，徐含青，李永川，李明，黃慶，府偉靈，CYP2C9、VKORC1基因多態性與華法林個體化用藥研究進展[J]Med J Chin PLA. 2015，40（2）：163-167.

[10]羅志方，江美蘭，章祖雄，基因多態性對華法林抗凝治療維持劑量的影響[J]江西醫藥.2013，4（48）：31-315.

[11]許強，尹彤，基因多態性對華法林低強度抗凝治療穩定劑量影響的前瞻性研究[J]中國循證心血管醫學雜志.2013，5，（2）：127-129.

[12]潘耀東，李勝軍，CYP2 C9-1061A/C基因多態性與瓣膜置換術后患者華法林用量關系的臨床研究[J]河南外科學雜志.2011，17（6）：1-2.

[13]王貞，楊冬，李艷蓮，袁百香，袁宏，劉艷，細胞色素P450酶4F2基因多態性對華法林劑量的影響[J]廣東醫學.2011，32，（23）：3091-3093.

[14]吳梅瓊，張建成，陳林，林亞洲，吳衛，楊志平，陳建泉，細胞色素P450酶和維生素K環氧化物還原酶復合體亞單位1基因多態性指導心房顫動患者華法林初始抗凝[J]臨床心血管病雜志，2014，30（11）：980-983

[15]呼鈺，郭琴華，法林在心房顫動抗凝治療中的應用[J]航空航天醫學雜志，2016，27（5）：607

[16]張小勇，心房顫動患者抗凝治療的體會[J]現代醫藥衛生，2009，25（23）：3559-3560

[17]吳玥，彭燕，戎佩佩，李萌，周本宏，179例心房顫動住院患者華法林應用情況[J]醫藥導報，2015，34（9）：1165

[18]胡大一，孫藝紅，華法林對非瓣膜病心房顫動抗栓的安全性和有效性研究[J]中華內科雜志，2006，45（10）：800-804

[19]靳培敏，石愛麗，崔宗來，郜炎輝，蘭超，朱萌華，華法林治療腦梗死合并房顫的療效及安全性[J]中國實用神經疾病雜志，2017，20（14）：36-37

[20]李曉麗，曹順華，張曉霞，王東春，低強度華法林抗凝治療75歲以上房顫患者療效與安全性觀察[J]實用老年醫學，2014，28（4）：296-298.

[21]黃煜，低強度華法林抗凝治療腦卒中風險房顫患者的臨床研究[J]當代醫學，2011，17

（9）：139-140

作者簡介：

于玲玲，女，漢族，黑龍江省大慶市肇源縣民意鄉。

耿乃志，男，心血管三科主任醫師，醫學博士，碩士生導師，主要從事心血管臨床工作，主要研究方向是中西醫結合診治心律失常。