三種他汀類藥物對大動脈粥樣硬化型覺醒型卒中患者血脂及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9水平的影響

梁 賦，胡少敏，黃 達，王興文，吳飛燕，馮清春，吳碧瑩，彭美娟

(?？谑械谌嗣襻t院神經內科，海南 ?？?571100)

卒中發生的風險隨著患者血脂水平的升高而上升，降低血脂水平能有效地降低心血管事件的發生率[1]。他汀類藥物不僅有明顯的降血脂作用，而且還可以緩解炎癥反應和抗氧化，在動脈粥樣硬化腦梗死的治療中起著重要的作用[2]。本研究探討不同類型他汀類藥物對大動脈粥樣硬化型覺醒型卒中(WUS)患者血脂及前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料2016年12月至2017年6月我院使用他汀類藥物進行降脂治療的住院大動脈粥樣硬化型WUS患者90例，男55例，女35例，年齡40～69歲[(60.0±6.0)歲]，體質量指數(BMI)22.5～35.0 kg/m2[(29.3±5.0)kg/m2]，納入標準：符合大動脈粥樣硬化型WUS的診斷標準；具有他汀類藥物降脂治療的指征。排除標準：他汀類藥物禁忌證、精神疾病、嚴重肝腎功能障礙、心源性腦梗死、腫瘤、免疫系統疾病、消化道疾病、不能夠遵醫囑服藥和定期復診的患者。按隨機數字表法分為瑞舒伐他汀組、阿托伐他汀組、辛伐他汀組各30例，三組基線資料比較差異無統計學意義(P> 0.05)。

1.2方法參照《中國腦血管病防治》方案[3]，對患者進行常規抗血小板、控制血糖、維持水電解質平衡等治療。瑞舒伐他汀組口服瑞舒伐他汀10 mg/次；阿托伐他汀組口服阿托伐他汀20 mg/次；辛伐他汀組口服辛伐他汀40 mg/次。均為每天1次，療程4周。

1.3觀察指標比較各組患者入院時第二天和治療一個月后的血糖、血脂、肝功能、血清肌酸激酶、血清C反應蛋白、神經功能缺損評分及PCSK9水平。

1.4統計學方法采用 SPSS 13.0 統計學軟件處理數據，計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1三組實驗室指標及NIHSS評分比較治療后，三組TC、TG、LDL-C、C反應蛋白(CRP)水平和NIHSS評分降低，HDL-C水平升高(P< 0.05)，其余項目治療前后差異無統計學意義(P> 0.05)。見表1。

表1 三組實驗室指標及NIHSS評分比較

2.2三組PCSK9水平比較治療后三組PCSK9水平均高于治療前，瑞舒伐他汀組PCSK9水平低于阿托伐他汀組和辛伐他汀組(P< 0.05)。見表2。

表2 三組PCSK9水平比較 (ng/ml)

2.3隨訪情況隨著治療時間的延長(4～16周)，患者TC、TG、LDL-C水平維持在較低水平上，無進一步降低，PCSK9水平無進一步升高。

3 討論

WUS又稱為晨起卒中，發病時間不明確，在晚上入睡時新發卒中癥狀不明顯，但是晨起覺醒或夜間活動發病，是常見的缺血性腦卒中[4]。該病患者神經功能異常，表現為運動笨拙、言語障礙、步態異常、視野缺損等。目前，隨著老齡化程度的加深，腦卒中發病率呈上升趨勢，嚴重威脅民眾的健康狀況。相關研究證明[5～9]，WUS患者高血壓、高血脂癥占比最高，其危險因素包括BMI、血脂水平，隨著BMI和血脂的上升，患者腦血流速降低，血液動力學指標變化異常，腦血管疾病風險因此大大增加；同時研究顯示腦梗死各亞型的發生和脂代謝異常、動脈粥樣硬化密切相關。由此可見，對于大動脈粥樣硬化型WUS患者而言，控制血脂水平具有重要意義。

隨著降脂觀點的提出，降脂藥物在卒中治療中獲得廣泛的應用。近年來，研究證明他汀類藥物不僅具有降低脂肪的作用，而且還可以降低金屬蛋白酶活性、抗炎、提高一氧化氮(NO)生物利用度等作用，可有效地修復受損血管內皮和保護腦部神經，從而有效地降低缺血性卒中地發生率[10，11]。同時，CRP作為一種非特異炎癥標志物，在炎癥和動脈粥樣硬化中發揮重要的作用，硬化斑塊的炎癥反應是導致斑塊不穩定和破裂的主要原因[12]。而他汀類藥物是控制血脂，改善腦部神經功能和降低CRP的重要藥物[13]。本研究采用三種不同的他汀類藥物進行治療，研究發現三組患者在使用他汀類藥物后，TC、TG、LDL-C、CRP水平和NIHSS評分明顯降低，HDL-C明顯升高；但肝功能指標包括ALT、AST及CK等無明顯變化。由此可見，三種他汀類藥物均可有效降低血脂水平和改善患者的腦部功能，其中瑞舒伐他汀療效最為明顯。瑞舒伐他汀作為新一代他汀類降脂藥，可快速、明顯降低LDL-C，對肝內膽固醇的合成產生抑制的作用，并且長期應用可以延緩動脈硬化的發展，降低頸內動脈內膜中層厚度，提高斑塊穩定程度。

同時，研究還發現PCSK9作為LDL受體的重要分子，通過影響PCSK9-LDL受體途徑導致LDL代謝異常，和動脈粥樣硬化的形成密切相關。在使用他汀類藥物進行降脂治療時，患者血清PCSK9水平明顯上升，有研究表明，PCSK9的升高程度和他汀類藥物的種類、劑量、治療時間長短密切相關[14]。本研究顯示，三種他汀類藥物使用者血清PCSK9均明顯上升，和阿托伐他汀組、辛伐他汀組比較，瑞舒伐他汀組PCSK9水平明顯更低，上升幅度最小，與相關研究結果一致[15]。同時根據隨訪情況，發現口服瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀后，隨著治療時間的延長(4～16周)，患者TC、TG、LDL-C水平維持在較低水平上，無進一步降低，PCSK9水平無進一步升高。由此可見，當他汀類藥物治療時間延長使用后，其降脂能力有限，并且不會繼續導致PCSK9升高。

綜上所述，瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀三種藥物均可有效地降低患者的血脂水平，其中瑞舒伐他汀降脂效果最為明顯；同時三種藥物也會明顯提高PCSK9水平，對降脂效果起一定的反作用，建議使用他汀類藥物聯合PCSK9抑制劑的方案。