外源性胰島素誘導的胰島素自身抗體對2型糖尿病患者血糖波動的影響

郭 蓉，田浩明，陳衛中

(1.四川大學華西醫院內分泌代謝科，四川 成都 610041；2.四川省建筑醫院，四川 成都 610041；3.成都醫學院公共衛生系，四川 成都 610500)

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是全世界第三大慢性非傳染性疾病，據國際糖尿病聯盟預測，2035年將達到1.43億，位居全球首位[1]。雖然糖化血紅蛋白(HbA1c)作為評價血糖平均水平及預測糖尿病并發癥風險的重要指標已成為專家共識，但隨著研究的深入，“血糖波動(Glucose variability，GV)”已成為評價糖尿病患者合理治療的又一新指標。大量試驗證明：血糖波動可觸發氧化應激和炎癥因子表達，造成血管內皮及胰島細胞損傷，與DM患者的心血管事件發生風險、癌癥相關死亡率、全因死亡率存在很大關聯[2，3]。因此，良好的血糖治療方案應是在HbA1c達標的同時，控制血糖波動，才能實現“精細降糖、平穩達標”。導致血糖波動的因素很多，在臨床實踐中，我們發現許多使用外源性胰島素治療后，血糖仍然難以控制且波動較大的2型糖尿病患者，都具有胰島素自身抗體(IAA)陽性的特點。本研究通過比較外源性胰島素相關2型糖尿病患者中IAA陽性組與陰性組血糖波動的特點，探討IAA對血糖波動的影響。

1 對象與方法

1.1一般資料將2009年1月至2013年12月于四川大學華西醫院住院，并于入院前使用過外源性胰島素治療，住院期間檢測過IAA，有入院前3天較完整的血糖監測記錄的T2DM患者283例，根據IAA檢測結果分為陽性組(n=171)與陰性組(n=112)。納入標準：符合2003年美國糖尿病學會T2DM診斷標準，一般情況穩定，血紅蛋白、肝腎功等一般血生化指標正常，胰島細胞抗體(ICA)、谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)ICA、GADA陰性，遵照醫囑按時進餐、合理飲食經運動、按時監測血糖。排除標準：合并急性并發癥(如糖尿病酮癥、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等)、各種應激、妊娠、急慢性感染、嚴重心肺功能不全、肝腎功能不全、嚴重貧血、腫瘤、甲亢等，合并風濕及免疫系統疾病、抑郁、躁狂等精神疾病，有含巰基藥物、免疫抑制劑、糖皮質激素的使用史，無自主能力及合并有其他影響糖代謝者。兩組年齡、性別、病程、體重指數(BMI)和HbA1c比較，差異無統計學意義(P> 0.05)，見表1。

表1 研究對象基本情況比較

1.2方法一般資料搜集：收集研究對象的年齡、性別、病程、BMI、糖化血紅蛋白等基礎資料，統計空腹和三餐后2 h血糖數據進行分析。IAA檢測使用酶聯免疫法測定，采用BIOMERICA公司生產的Isletest-IAA試劑盒。

1.3觀察指標以病歷所記錄的入院前連續3天所有血糖、所有空腹血糖、所有餐后血糖的數據計算計比較分析，以臨床常用的：平均血糖水平(mean blood glucose，MBG)、血糖水平標準差(standard deviation of blood glucose，SDBG)、變異系數(Coefficient of variation，CV)、最大血糖波動幅度(Largest amplitude of glycemic excursions，LAGE)、日間血糖平均絕對差(Absolute means of daily diffrences，MODD)、低血糖指數(LBMI)作為血糖波動評價指標，根據2013中國T2DM防治指南：低血糖的診斷標準定為BG<3.9 mmol/L。

1.4統計學方法統計分析采用SAS 9.4軟件包完成。定量資料據正態性檢驗，采用均數±標準差或M(P25，P75)描述，組間比較采用t檢驗或秩和檢驗，重復測量數據采用重復測量方差分析或Friedman秩和檢驗。定性資料采用n(%)描述，組間比較采用χ2檢驗完成。P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1平均血糖水平及血糖譜比較兩組的平均血糖水平隨時間的變化趨勢基本相似(PLower-bound校正=0.090)。陽性組MBG在整個觀察期內高于陰性組，差異有統計學意義(F=17.273，P< 0.001)，并且所有空腹及大部分餐后2 h時點的血糖(后面分析及結論部分有敘述)在大部分時點上，陽性組MBG均顯著高于陰性組(圖1)。

圖1 兩組連續三天各時點平均血糖水平及血糖譜

空腹1：第1天空腹血糖均值；早餐1：第1天早餐后2 h血糖均值；午餐：第一天午餐后2 h血糖均值；晚餐1：第1天晚餐后2 h血糖均值；余同。 *兩組間比較，P< 0.05

2.2兩組SDBG的比較陽性組連續3天所有血糖、所有空腹血糖、所有餐后SDBG以及每一天內的SDBG均顯著高于陰性組(見表2)，差異均有統計學意義(P< 0.05)。

表2 兩組SDBG比較 (mmol/L)

2.4兩組CV比較陽性組連續3天的空腹血糖變異系數(CV-FPG)及餐后2 h變異系數(CV-PPGall)均高于陰性組(P<0.05)，見表3。

表3 血糖變異系數比較

2.5兩組LAGE比較陽性組連續三天所有時點血糖值極差(LAGE-all)還是分別每天的血糖值極差(LAGE-day)均顯著高于陰性組。進一步深入分析發現，雖然LAGE均呈現隨時間波動幅度逐漸減小的趨勢，但經Friedman秩和檢驗，陽性組中每天的血糖值極差也有差異，說明波動更大，見表4。

表4 兩組血糖波動幅度(LAGE，mmol/L)的比較

2.6兩組MODD比較兩組間比較，第一天和第二天MODD(MODD1-2day)差異有統計學意義(P< 0.0001)，陽性組高于陰性組；同一組內比較，陽性組前兩天MODD高于后兩天(P= 0.0051)，見表5。

表5 日間血糖平均絕對差比較

2.7兩組低血糖發生率及LBMI的比較陽性組的低血糖發生率高于陰性組(41.52% vs.24.11%)，差異有統計學意義(P< 0.05)。以連續觀察三天的血糖監測值計算LBMI，兩組差異無統計學意義(P= 0.4572)。見表6。

表6 兩組低血糖發生情況及與低血糖指數LBMI的比較

3 討論

3.1血糖波動和胰島素自身抗體的生理意義T2DM患者在血糖總體水平升高的同時，血糖的波動性也呈現出明顯增大的趨勢，它甚至可以獨立于HBA1c存在，是導致糖尿病慢性并發癥發生發展的又一重要因素。血糖波動對機體的影響主要體現在：一、波動的高葡萄糖環境下視網膜毛細血管周圍細胞會加速凋亡；二、血糖波動比持續高血糖狀態更容易刺激產生強烈的氧化應激反應，導致血管內皮細胞及胰島β細胞的損傷[4]；三、在間斷高濃度葡萄糖環境下，腎臟組織炎癥因子的合成表達、膠原合成、細胞因子分泌等異常增高更加突出；四、波動的高血糖環境下，IGF系統作用加劇，會加速糖尿病神經病變的產生[5]；五是對骨骼系統，血糖波動對骨結合和骨吸收有明顯的抑制作用[6]。使用外源性胰島素部分患者體內產生IAA，其對胰島素代謝產生重要影響。使用胰島素進行治療時，大量的游離胰島素與IAA相結合，胰島素失去生物活性，機體出現持續的高血糖狀態；當已經結合的胰島素分子與IAA解離之后，游離胰島素在短時間內急劇增加，又會導致血糖下降，引起血糖波動甚至低血糖發生[7]。目前，外源性胰島素抗體綜合癥(EIAS)已越來越受到學界重視。

3.2外源性胰島素誘導的IAA對血糖波動的影響為了全面評價IAA對血糖波動的影響，本研究從MBG、SDBG、CV、LAGE、MODD、LBMI等多個參數對IAA陽性組和陰性組進行比較，發現陽性組患者血糖波動程度明顯更大，這充分說明IAA是影響血糖波動的重要因素之一。陽性組在整個觀察期內的整體MBG高于陰性組，具體到不同時點，除第一天、第二天午餐后2 h和第三天午餐后2 h、晚餐后2 h之外，各時點陽性組MBG均高于陰性組，同時，陽性組平均血糖水平更高，IAA陽性患者的血糖總體水平偏離平均血糖的幅度更大，波動明顯。在消除平均血糖水平不同對變異程度的影響之后，IAA陽性患者的血糖變異程度更大，CV-PPG因受影響因素較多，研究僅作參考。

無論是所有獲取血糖監測值的LAGE，還是分別每一天內血糖監測值的LAGE，陽性組均高于陰性組。而同一組內三天之間的血糖極差，雖然均呈現隨時間波動幅度逐漸減小的趨勢，但經Friedman秩和檢驗，陰性組差異無統計學意義(P= 0.8373)，而陽性組有統計學意義(P =0.0013)。提示陽性組日間和日內的血糖波動更大。綜合兩組間MODD比較和同一組內MODD比較，IAA陽性患者的日間血糖變異程度大。

低血糖相關及LBMI：研究顯示，陽性組的低血糖發生率要顯著高于陰性組(41.52% vs.24.11%)，糾正了住院天數、性別、年齡等因素后，經Poisson回歸分析，陽性組的低血糖發生次數較陰性組顯著增高，以上結果提示IAA可能是T2DM低血糖發生的影響因素之一，同時進一步提示其為血糖波動的影響因素。此次研究中LBMI無差異可能是由于我們的血糖值選擇上餐后血糖多于空腹血糖，并缺乏夜間的血糖監測，故導致了陰性的結果。

既往國內外的關于IAA與血糖波動的研究不少，但多以動態血糖監測數據作為參考，同時樣本量較少，本研究主要采用了更貼合臨床開展的poct血糖監測數據，同時樣本量大，論證更充分，同時更加側重于實用性，能更好的為臨床醫療工作服務。

3.3如何有效控制血糖波動在臨床工作中，糖尿病的治療通常以血糖監測值作為觀察調控指標，用來判斷和調整外源性胰島素用量。但經常會出現患者的血糖水平難以控制的情況，一味增加胰島素用量不僅無法有效降低血糖，甚至出現異常增高，部分患者還可能發生突發性及延遲性低血糖事件。一旦發現使用外源性胰島素的T2DM患者，其胰島素劑量、時間點等與血糖水平不匹配，呈現出較大的波動性，此時就應該特別注意檢測IAA，以助于調整治療方案。

2型糖尿病患者血糖波動的管理與高血壓患者血壓波動的管理類似，除要求平均血壓達標之外，還要考慮其血壓水平是否平穩。Cryer[8]指出：一次嚴重的醫源性低血糖事件，伴或不伴其隨之誘發的心血管事件，都可能會將一生維持血糖水平在正常范圍內所帶來的益處給抵消掉。因此，一個好的血糖治療方案應該是在HbA1c達標的同時，兼顧血糖上下起伏的幅度和頻率，減少和防控血糖波動，盡量避免低血糖發生。對于使用外源性胰島素后，血清中出現IAA陽性的T2DM患者，不能僅僅以HbA1c達標作為控制血糖的唯一目標，需密切注意血糖波動的情況，監測心血管事件，合理調整治療方案，優化血糖管理，以減少并發癥，防控低血糖等不良事件發生。

由于本研究為回顧性觀察研究，難以排除所有可能的混雜因素，因果論證強度較弱，只能說明IAA可能為導致血糖波動的相關因素之一，還不能從病理學角度闡釋清楚IAA對血糖波動的影響機制，仍有待更豐富的研究成果加以論證和補充。