非布司他治療慢性痛風性關節炎的療效及對核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3炎性體的影響

楊顯華，李名波，李青霞

(1.潛江市中心醫院檢驗科，湖北 潛江 433100； 2.潛江市中心醫院腎病風濕科，湖北 潛江 433100； 3.潛江市中心醫院藥劑科，湖北 潛江 433100)

慢性痛風性關節炎是原發性痛風的常見并發癥，是尿酸(UA)沉積在滑囊、關節囊、軟骨、骨質及其他組織中引起的病損和炎癥反應。該病在40歲以上的男性群體中發病率高，好發于患者第一跖關節，在其他大關節如踝部和足部關節也較多見。UA為嘌呤代謝的產物，而痛風的病因與嘌呤代謝障礙、UA水平升高存在密切關聯[1]。血清UA水平升高至飽和溶解程度就會形成晶體，聚集在軟組織中，在飲食、天氣變化、氣壓突變及外傷的影響下誘發炎癥反應[2-3]?；诼酝达L性關節炎的病理機制，其治療原則以溶解、取出尿酸鹽結晶為主。非布司他為選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，可通過降低血清UA水平而發揮作用，但關于該藥對患者核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(NALP3)炎性體影響的研究甚少[4]。故本研究探討了非布司他治療慢性痛風性關節炎的療效及對NALP3炎性體的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年7月至2017年3月潛江市中心醫院收治的慢性痛風性關節炎患者76例。納入標準：符合美國風濕病學會制定的痛風性關節炎診斷標準；空腹UA>480 μmol/L；經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。排除標準：腎功能受損者；白細胞水平異常者；入院前2周使用過降低UA水平的藥物者；心肺功能不全者。采用隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組38例。觀察組患者中，男性20例，女性18例；年齡45.6～83.2歲，平均(64.4±4.3)歲；病程4個月至14年，平均(7.2±0.2)年。對照組患者中，男性22例，女性16例；年齡45.4～83.6歲，平均(64.5±4.5)歲；病程5個月至14年，平均(7.25±0.3)年。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

觀察組患者給予非布司他片(規格：40 mg)，口服，1次40 mg，1日1次，連續治療7 d為1個療程，共治療6個療程。對照組患者給予別嘌呤片(規格：0.1 g)，口服，1次100 mg，1日1次，連續治療7 d為1個療程，共治療6個療程。

1.3 觀察指標

取患者空腹靜脈血5 ml，檢測UA水平；觀察兩組患者NALP3炎性體水平、目標UA水平達標情況(正常人UA<430 μmol/L，目標UA<360 μmol/L[5])及臨床療效。

1.4 療效評定標準

顯效：癥狀及體征消失，患者達目標UA水平；有效：癥狀及體征有所改善，患者基本達目標UA水平；無效：癥狀及體征無改善，或病情惡化；總有效率=(顯效病例數+有效病例數)/總病例數。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 兩組患者治療前后UA、NALP3炎性體水平比較

治療后，觀察組患者UA、NALP3炎性體水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后UA和NALP3炎性體水平比較±s)Tab 1 Comparison of UA and NALP3 levels between two group before and after treatment ±s)

2.2 兩組患者目標UA水平達標情況比較

治療后，觀察組患者目標UA水平達標率為60.53%(23/38)，明顯高于對照組的42.11%(16/38)，差異有統計學意義(χ2=8.886，P=0.002)。

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups[cases (%)]

3 討論

慢性痛風性關節炎是因嘌呤代謝紊亂或UA排泄障礙引起的晶體性關節炎。該病以尿酸鹽結晶沉積、高尿酸血癥為典型特征，可誘發急性關節炎、痛風石性慢性關節炎及尿酸鹽腎病等，甚至還可能造成關節殘疾、腎功能不全[6]。

近年來，我國高尿酸血癥和痛風的患病率逐漸升高[7]。臨床治療痛風的原則是降低血清UA水平，防止尿酸鹽結晶，減少痛風發作，分解沉積的痛風石[8]。臨床推薦采用降低UA水平的藥物治療慢性痛風性關節炎，常用藥物為黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase，XO)抑制劑，該藥可抑制UA形成，促使UA經尿液排出。在嘌呤代謝的最后階段，黃嘌呤在XO的作用下形成UA，因此，有效抑制XO活性，就能抑制UA形成[9]。傳統的XO抑制劑為別嘌醇，該藥可競爭性抑制XO，防止UA形成，但其缺點是只對XO的氧化形式存在抑制作用。當別嘌醇與其代謝產物別黃嘌呤一同與XO相互作用時，XO就會發生自發性氧化反應，從而使XO恢復活性，導致別嘌醇抑制XO失效。為取得理想的抑制效果，需要加大劑量來維持較高的藥物濃度，但會造成藥物蓄積，產生藥物毒性，引發腎毒性、皮疹及嚴重多系統別嘌醇超敏反應綜合征等[10-11]。因此，該藥的應用受到一定限制。

非布司他是新型非嘌呤類選擇性XO抑制劑，對XO上鉬蝶呤的相關分子通道具有高親和力，通過與鉬蝶呤活性位點結合，使氧化還原態的鉬輔因子處于孤立狀態，阻礙XO的鉬蝶呤與底物結合，同時對氧化及還原形式的XO均有顯著的抑制作用，從而降低UA水平[12]。由于這種結合并不依賴鉬原子的氧化還原狀態，因此能夠形成較穩定的氧化還原狀態，也不會因為鉬蝶呤的自動氧化失去作用，可取得更理想的治療效果。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者UA水平明顯低于對照組，目標UA水平達標率、總有效率明顯高于對照組，上述差異均有統計學意義(P<0.05)；表明非布司他的療效優于別嘌醇。

痛風性關節炎主要因炎性因子的成熟和釋放而急性發作，白細胞介素1β(IL-1β)在其中發揮了重要作用[13]。尿酸鹽結晶體(MSU)是外源危險相關分子模式的配體和炎性體活化劑，通過配體介導的活性氧(ROS)途徑而生成ROS，一旦ROS生成就會激活NALP3炎性體通路，MSU被NALP3識別后，就會激活炎性體信號通路，釋放出大量IL-1β，引起級聯反應[14-15]。因此，NALP3炎性體在痛風性關節炎的形成中發揮了重要作用。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者NALP3炎性體水平明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；表明非布司他通過降低NALP3炎性體水平，可顯著改善痛風性關節炎發作時的疼痛癥狀，從而提高療效。

綜上所述，非布司他治療慢性痛風性關節炎的療效顯著，可降低患者UA、NALP3炎性體水平，改善患者急性期發作癥狀。