不同劑量非布司他對痛風伴高尿酸血癥患者的影響

廖春梅，顏瑋茹

(桂林市人民醫院 全科醫療科，廣西 桂林 541002)

研究發現高尿酸血癥不但可以誘發痛風，還可增加動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發病風險，是其發病的獨立危險因素[1-2]。頸動脈內膜-中層厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增加是全身動脈粥樣硬化的早期病變，在許多降低動脈粥樣硬化性心腦血管疾病風險的研究中選擇CIMT作為主要的觀察指標[3-4]。非布司他是目前治療痛風伴高尿酸血癥常用的黃嘌呤氧化酶抑制劑，許多研究已發現在高尿酸血癥患者中其可有效降低動脈粥樣硬化的風險[5]。但目前仍缺乏非布司他在痛風伴高尿酸血癥患者中的有效干預劑量、時間和炎癥因子影響的隨機研究。本研究通過對痛風伴高尿酸血癥患者給予不同劑量的非布司他進行干預且觀察3、6個月的CIMT和核苷酸結合寡聚化結構域樣受體3(nucleo-binding oligomerization domain-like receptor 3，NLRP3)、白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、白細胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等炎癥因子變化，進一步分析痛風伴高尿酸血癥患者動脈粥樣硬化發病機制，為其防治提供臨床指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2019年7月至2020年9月在桂林市人民醫院就診的90例痛風伴高尿酸血癥患者(男53例，女37例)為研究對象，年齡45～70歲，平均(62.25±4.75)歲。納入標準：(1)符合中國高尿酸血癥和痛風指南(2019)[6]制定的原發性痛風診斷標準，且血尿酸(serum uric acid，SUA)>420 μmol·L-1。(2)近14 d無急性痛風發作史。排除標準：(1)繼發痛風；(2)近6個月曾服用降低SUA、阿司匹林、利尿劑或糖皮質激素藥物；(3)近6個月行重大手術、發生心肌梗死或心力衰竭；(4)泌尿系統感染、甲狀腺疾??；(5)嚴重肝、腎功能不全；(6)確診缺血性心臟病和/或腦血管疾??；(7)腫瘤及血液系統疾??；(8)對本研究藥物過敏。本研究通過醫院醫學倫理委員會審核批準，患者簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1治療方法 將90例研究對象按隨機數表法分為低劑量非布司他組(非布司他1組)、高劑量非布司他組(非布司他2組)和別嘌醇組(對照組)，每組30例。在低嘌呤飲食基礎上，非布司他1組接受非布司他(江蘇萬邦生化醫藥集團有限責任公司，國藥準字H20130058)每次40 mg，每日1次，非布司他2組每次80 mg，每日1次，對照組接受別嘌醇(上海信誼萬象藥業股份有限公司，國藥準字H31020334)每次100 mg，每日3次。治療持續6個月。

1.2.2臨床資料收集及檢測 分別在治療前及治療3、6個月后測量腰圍(waist circumference，WC)、身高、體質量、右上臂收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)和體質量指數(body mass index，BMI)。所有研究對象在禁食12 h后抽取清晨外周靜脈血檢測SUA、空腹血糖(fasting blood-glucose，FPG)、總膽固醇(triglyceride，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)水平，并留取靜脈血5 mL以3 500 r·min-1(離心半徑10 cm)離心10 min，收集上層血清并保存于-80 ℃冰箱，采用酶聯免疫吸附法檢測NLRP3、IL-18和IL-6水平，試劑盒選自上海酶聯生物科技公司。采用葡萄糖氧化酶法檢測血糖水平；采用酶比色法檢測SUA水平；采用膽固醇氧化酶法和酶法檢測TG和TC水平。

1.2.3CIMT測定 應用彩色多普勒超聲診斷儀測量治療前及治療3、6個月后的CIMT。測試前休息10～15 min，患者取仰臥位，頭向后略仰，向檢查對側偏45°，探頭頻率為7.5 MHz，先從頸動脈根部作縱向及橫向掃描，依次為頸總動脈、頸內動脈、頸外動脈，觀察有無管壁增厚及粥樣斑塊形成。CIMT測量部位[7]選取頸動脈膨大下1 cm處及遠心1 cm、近心1 cm處的厚度，左右兩側6點的均值定為CIMT。

2 結果

2.1 一般資料3組研究對象年齡、性別、BMI、WC、SBP、DBP、FPG、TC、TG等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

2.2 干預前后SUA、NLRP3水平干預前3組SUA、NLRP3水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。干預3、6個月后3組血清SUA水平均較干預前降低(P<0.01)。干預3、6個月后3組血清SUA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。對照組干預前及干預3、6個月后的血清NLRP3水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。干預3、6個月后非布司他1組和非布司他2組SUA、NLRP3水平低于對照組(P<0.01)。非布司他1組干預3、6個月后血清NLRP3水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。非布司他2組干預6個月后血清NLRP3水平低于干預3個月后(P<0.01)。干預3、6個月后非布司他2組NLRP3水平低于非布司他1組(P<0.01)。干預3、6個月后非布司他1組SUA水平和非布司他2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組干預前后SUA、NLRP3水平比較

2.3 干預前后IL-18、IL-6、CIMT水平3組干預前IL-18、IL-6、CIMT比較差異無統計學意義(P>0.05)。對照組干預前及干預3、6個月后的IL-18、IL-6、CIMT比較差異無統計學意義(P>0.05)。非布司他1組和非布司他2組干預3、6個月后的IL-18、IL-6、CIMT均低于干預前(P<0.05)。非布司他1組干預3個月和干預6個月后IL-18、IL-6比較差異無統計學意義(P>0.05)；非布司他1組干預3個月和干預6個月后CIMT比較差異有統計學意義(P<0.05)。非布司他2組干預3個月和干預6個月后IL-18、IL-6比較差異無統計學意義(P>0.05)；非布司他2組干預3個月和干預6個月后CIMT比較差異有統計學意義(P<0.05)。非布司他2組干預3個月后的IL-6水平低于對照組，非布司他1組和非布司他2組干預6個月后的IL-6水平低于對照組(P<0.05)。非布司他1組和非布司他2組干預3、6個月后的IL-18水平低于對照組，干預6個月后的CIMT低于對照組(P<0.05)。非布司他1組在干預3、6個月后和非布司他2組IL-18、IL-6水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。干預3個月后非布司他2組的CIMT低于對照組，干預6個月非布司他1組和非布司他2組CIMT低于對照組(P<0.05)。非布司他1組干預6個月后CIMT與非布司他2組比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 3組干預前后IL-18、IL-6、CIMT水平比較

2.4 非布司他1組和非布司他2組藥物不良反應發生情況非布司他1組治療過程中的不良反應發生率較非布司他2組低，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 非布司他1組和非布司他2組的藥物不良反應發生率比較

3 討論

隨著人民生活水平提高，我國高尿酸血癥出現高發病率和年輕化的趨勢，越來越多的前瞻性和干預性臨床研究發現高尿酸血癥是導致動脈粥樣硬化的危險因素，并與心腦血管事件的發生、發展密切相關[8-10]。動脈粥樣硬化是一類由多種因素導致的血管慢性炎癥疾病[11]。巨噬細胞、單核細胞等多類細胞分泌炎癥細胞因子，參與炎癥反應，炎癥細胞因子在早期的血管內皮功能損傷和粥樣斑塊發展過程中起著重要作用[12-13]。痛風是以高尿酸血癥為基礎的慢性炎癥疾病，當血尿酸升高時可刺激NLRP3、超敏C反應蛋白、IL-1、IL-6、IL-18、IL-10、內皮素-1、腫瘤壞死因子-α等炎癥因子和趨化因子的分泌，導致機體發生炎癥反應，誘發和促進形成動脈粥樣硬化[14-15]。且有研究進一步發現，SUA可穿透細胞膜，破壞細胞內的生理活動及氧化代謝反應，誘發炎癥反應，從而增加斑塊的不穩定性[16]。

非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，研究發現使用非布司他治療高尿酸血癥和痛風時除了有降尿酸作用外，還可有效改善血管內皮功能和氧化應激反應，降低炎癥因子水平，保護血管內皮細胞和抗炎癥反應，從而降低發生動脈粥樣硬化性血管疾病的風險[5,17]。本研究發現高尿酸血癥患者用高劑量和低劑量的非布司他治療6個月后CIMT降低，對照組卻無改變。此外，高劑量和低劑量非布司他組CIMT在6個月時較3個月和干預前的變化有統計學意義，這提示不同劑量的非布司他控制血尿酸水平后均有較強的抗動脈粥樣硬化作用。有研究表明高尿酸血癥、炎癥細胞因子是影響動脈粥樣硬化進展的重要因素[18-19]。研究發現高尿酸血癥可激活NLRP3觸發炎癥反應，NLRP3炎性小體活化，激活下游信號，促進促炎細胞因子IL-1β和IL-18成熟和分泌，導致炎癥溶解性程序性細胞死亡，誘導動脈粥樣硬化的發生[20]。而本研究結果也證明非布司他在痛風伴高尿酸血癥患者中抗動脈粥樣硬化可能的作用機制與其降低血尿酸、改善NLRP3、IL-18、IL-6等炎癥細胞因子水平有關。本研究還提示低劑量非布司他組和高劑量非布司他組患者降尿酸、控制炎癥和抗動脈粥樣硬化差異無統計學意義，且低劑量非布司他組較高劑量非布司他組更少誘發不良反應。這與霍曉聰等[21]研究不一致，考慮為樣本量較小造成分析結果與之不符，在以后的研究中會繼續充實，并進一步延長觀察時間，從而為非布司他在痛風伴高尿酸血癥患者中應用提供更多的實踐依據。

綜上所述，本研究發現，痛風伴高尿酸血癥患者接受為期6個月的非布司他(每日40 mg或80 mg)干預后，可抑制動脈粥樣硬化形成，且低劑量非布司他組不良反應發生更少，故值得臨床推廣。