IARC對結直腸癌篩查方式評估的解讀

朱康 周昌明 鄭瑩

摘要：國際癌癥研究所（IARC）通過對目前結直腸癌篩查方式的綜述回顧，對目前廣泛使用的糞便檢測、內鏡檢查和CT結腸成像術對降低結直腸癌發病、死亡的效果及其收益/傷害比進行了綜合的評估。認為通過任何形式的糞便隱血檢測，降低結直腸癌死亡率的證據充足。但是，降低發病率的效果證據有限；單次內鏡檢測降低發病率和死亡率的證據均十分充分。而CT結腸成像檢測在降低發病率和死亡率方面的證據均十分有限。上海市自2011年其啟動了全市居民大腸癌篩查項目，取得了良好的效果，但是在腸鏡的依從性上仍和美國存在較大差距，需要增加人群項目參與度，同時鼓勵50歲以上人群至少進行一次腸鏡檢查，進一步降低上海居民結直腸癌發病和死亡的風險。

關鍵詞：結直腸癌；篩查；糞便檢測；內鏡檢查

中圖分類號：R730.1 文獻標志碼：A

DOI：10.19428/j.cnki.sjpm.2018.18825

引用格式：朱康，周昌明，鄭瑩.IARC對結直腸癌篩查方式評估的解讀[J].上海預防醫學，2018，30（9）：787-793.

Abstract：IARC reviews the current screening methods for colorectal cancer including the stool-based tests，endoscopic techniques，CT colonography and evaluates the outcomes with respect to preventive effects，adverse effects comprehensively.For stool-based tests，it is believed that there is sufficient evidence that it reduces the mortality of colorectal cancer but not much evidence that it reduces the incidence.For endoscopic techniques，there is sufficient evidence that it reduces both the disease morbidity and mortality.For CT colonography，there is not much evidence that it reduces either morbidity or mortality of the disease.Shanghai has launched the residents′ colorectal cancer screening program and achieved effective results since the year 2011.However，there is still a great gap between Shanghai and the United States in terms of compliance with endoscopy，so it is necessary to increase the population participation in the program.People over 50 years of age should be encouraged to at least take one colonoscopy annually so as to further reduce the morbidity and mortality of colorectal cancer among Shanghai residents.

Keywords：colorectal cancer；screening；stool-based test；endoscopic technique

2018年3月27日國際癌癥研究所（International Agency for Research on Cancer，IARC）在《新英格蘭醫學雜志》上發布了《The IARC Perspective on Colorectal Cancer Screening》的特別報道。該報道是IARC召集的由23名國際專家組成的專家組通過對隨機對照試驗（randomized controlled trials，RCT）、觀察性研究和模型估計的綜述回顧，對目前全球（主要是結直腸癌發病率較高的中高收入國家）廣泛使用的糞便基礎檢測、內鏡檢查和CT結腸成像技術為基礎的結直腸癌篩查手段進行了評估。評估的結局包括預防效果、不良反應以及在平均風險人群中的收益傷害比情況。IARC的報告表明，有充分的證據表明糞便為基礎的檢測和單次內鏡檢查可以有效降低結直腸癌的死亡率，并有充分證據證明了內鏡檢查更可以降低結直腸癌的發病率[1]。

1 對目前采用的篩查方法的評估結果

1.1 糞便為基礎的隱血試驗

以糞便為基礎的隱血試驗包括了愈創木脂化學法糞便潛血試驗（guaiac-based fecal occult blood tests，gFOBT）和免疫法潛血試驗（immunochemical fecal occult blood tests，iFOBT，亦稱Fecal Immunochemical test，FIT）；通常糞便隱血試驗篩查每1～2年進行一次，陽性受試者通常需要進一步進行結直腸鏡以明確。

gFOBT主要目的是為了檢測糞便中的血紅素。血紅素具有過氧化物酶的活性，可分解過氧化氫，當血紅素與過氧化氫混合后就會將愈創木脂變為藍色。IARC通過對所有采用gFOBT進行篩查的研究回顧（包括了5篇在北美和歐洲的隨機對照試驗（RCT）和全球10項觀察性研究[2-6]）。當gFOBT陽性受試者與后續腸鏡相結合，可以降低結直腸癌的死亡率。在45～80歲之間的人群，通過美國和西歐人群的隨機對照試驗顯示，與無篩查項目人群相比，采用低靈敏度gFOBT人群死于結直腸癌的風險下降了9%～14%，采用高靈敏度gFOBT結直腸癌死亡風險下降了16%～32%。但是gFOBT對降低結直腸癌發病風險的證據還十分有限?；?項RCT和1項隊列，經過11輪篩查的研究顯示，每2年采用低靈敏度的gFOBT進行篩查對降低結直腸癌的發病率是缺乏效果的[2-3，7-8]。另外，基于一項持續18年隨訪的隨機對照研究顯示，每1～2年采用高靈敏度的gFOBT篩查降低結直腸癌發病率的證據也是有限的[9]。

FIT是針對血紅蛋白中的珠蛋白成分的抗體，來檢測人類珠蛋白從而檢測下消化道出血的方法，且特異度較gFOBT更高。由于需要檢測樣品少、且檢測前不需要控制飲食，其依從性也更好。且截至目前，尚無隨機試驗提供FIT對發病和死亡的效果的數據，但是觀察性研究的發現結果高度一致。三項隊列研究顯示進行FIT篩查組結直腸癌的相對死亡風險比對照組低10%～40%[10-12]。意大利的一項生態學研究也顯示，在早期（2002—2004）組織每兩年一次FIT篩查的地區，比稍晚（2008—2009）開展的地區結直腸癌的相對死亡風險降低[13]?？傮w而言，2年一次FIT降低結直腸癌死亡率的證據是非常充分的。由于FIT在臨床試驗中顯示無論是發現高級別腺瘤和結直腸癌效果還是順應性，均好于gFOBT，FIT在降低結直腸癌死亡率上的效果至少和gFOBT是相當的。對于FIT降低結直腸癌發病率的證據被認為是有限的，僅有兩項隊列研究[14-15]和一項生態學研究[16]顯示了每2年一次FIT，經過3輪試驗，在累積發病率上有小到中等的降低。

糞便為基礎的試驗潛在危害主要是心理傷害，篩查本身和收到陽性結果，對患者都會造成一定的心理上的不適，但是這種危害是相當輕微和暫時的。同時，由于假陽性等問題，還存在不必要的轉診以及后續腸鏡所帶來的可能的醫療損傷。在模型的研究中，與不進行篩查相比，所有糞便隱血篩查都能帶來質量調整生命年（quality adjusted life-years，QALY）的獲益，尤其是FIT和高靈敏度gFOBT?？傮w來說任意糞便隱血篩查帶來的獲益超過傷害的證據是充分的。

1.2 內鏡檢查

內鏡檢查是采用光學方法直接對結腸和直腸進行檢查，包括乙狀結腸鏡和全結腸鏡。結腸鏡可用作主要的篩查工具，也可作為其他篩查方法陽性的人群進行后續的檢查方法。

目前已知有四項大型的乙狀結腸鏡篩查隨機對照試驗（三項在歐洲，一項在美國）。所有的研究中乙狀結腸鏡篩查組結直腸癌的發病相對危險度均有顯著下降（18%～26%）[17-20]，除了一項研究以外[20]，其他三項研究都顯示篩查組死于結直腸癌的相對危險度下降了22%～31%。一項長達17年的跟蹤顯示，結直腸癌的發病和死亡在意向性分析集中持續下降，相對危險度分別降低了26%和30%[21]。

有大量的觀察性研究也證明了其效果，但是在IARC的這篇綜述中僅納入在篩查環境下的研究，包括了2項采用乙狀結腸鏡和5項采用全結腸鏡的隊列研究。最近的觀察性研究的meta分析顯示與對照組相比，結直腸癌的發病率和死亡率都有顯著下降，使用全結腸鏡和乙狀結腸鏡的分別下降了70%和50%。其效果在遠端結腸的強于在近端結腸[22]。

單次采用乙狀結腸鏡或結腸鏡降低結直腸癌的發病和死亡的證據是充分的。除了觀察性研究的結果意外，還包括了乙狀結腸鏡的隨機試驗。由于全結腸鏡包括了乙狀結腸部分，因此全結腸鏡在假陰性方面至少不會差于乙狀結腸鏡。

與糞便檢測相同，內鏡篩查也可能會產生心理危害，以及乙狀結腸鏡陽性后不必要的轉診。內鏡檢查還可能會引起嚴重的醫療傷害，其中出血和穿孔是最常見的，盡管發生率不高，結腸鏡檢查過程中發生上述意外的概率在0.01%～0.05%之間[23]。同時還存在一定程度的癌癥過度診斷，但是具體程度尚不確定。

模型研究中，與不進行篩查相比，乙狀結腸鏡和全結腸鏡都提供了質量調整壽命年（QALY）上的獲益[24]，總體而言單次乙狀結腸鏡或者單次全結腸鏡篩查都是利大于弊的證據是相當充分的。采用進行篩查，它的收益也是遠超損害的，前提是全結腸鏡能夠以較高的質量進行。

1.3 CT結腸成像術

CT結腸成像術是一種基于影像學掃描的篩查技術，這種篩查方法是一種無創的可視化技術。在嚴格的清腸后經肛管注入空氣或CO2擴張腸腔，通過結腸掃描后經過后處理（包括最大密度投影、表面遮蓋顯示、容積再現技術、多平面/曲面重建、CT仿真內鏡、透明顯示和計算機輔助檢測等）展現結腸的三維圖像，以觀察其是否存在異?；虿∽僛25]。目前尚無已發表的有關CT結腸成像術對結直腸癌發病或者死亡的影響的隨機試驗研究。在IARC的這個評估中，納入的是對無癥狀的人群平行或者先后采用CT結腸成像術和全結腸鏡研究對腺瘤的檢出率的一項隨機試驗[26]和四項串聯研究[27-30]。在串聯研究中（只同一個人先后分別接受兩種方法檢測），高級別瘤變（高危腺瘤和癌），在兩種方式當中相似；而在隨機試驗中結直腸癌的檢出率相似，而CT結腸成像對高危腺瘤的檢出率為5.6%，低于全結腸鏡（8.2%），該差異在調整參與度之后該差異消失。

CT結腸成像術的潛在危害包括放射相關效應，腸外發現的后續效應以及潛在的后續腸鏡帶來的損害。小部分的專家小組成員認為由于缺乏重復的以發病或者死亡作為研究終點的隨機試驗或者觀察性研究，目前可獲取的數據僅對腺瘤檢出表現進行了評價?？傮w而言，由于缺乏數據，證明采用單次CT結腸成像術篩查利大于弊的證據是不足的。

該文章對目前各種主要篩查技術對結直腸癌發病、死亡和收益/傷害比的證據總結見表1。

1.4 不同篩查技術的效果比較

一項綜合了9項隨機試驗的meta分析顯示，乙狀結腸鏡比gFOBT在降低結直腸癌發病率上更優，但在降低死亡率上沒有差異[31]。另一項隨機研究和篩查環境下觀察性研究顯示全結腸鏡在降低結直腸癌死亡率上比乙狀結腸鏡和gFOBT更好，盡管證據質量由于研究設計不同導致的異質性以及該比較方法的固有偏倚[32]。單次使用內鏡篩查對高級別瘤變的發現率比單次使用糞便隱血試驗高。然而，通過連續5輪的每2年一次的FIT篩查，對高級別瘤變的發現率與采用單次全結腸鏡篩查的發現率相似[33]。以目前的證據評價各個篩查方法的比較效果，證據仍舊是不充分的。

總之，在結直腸癌的篩查方法中，目前廣泛使用的糞便隱血試驗（gFOBT和FIT）和下消化道內鏡檢查（乙狀結腸鏡和全結腸鏡）均有充分的證據顯示其能降低結直腸癌的死亡率，各種方式的獲益均遠超損害。但是評價某種方式是否優于另一種方式，證據仍舊不夠充分。

2 美國大腸癌篩查取得顯著效果

結直腸癌是全球男性第三、女性第二高發的惡性腫瘤，占全球每年新發癌癥病例的10%[34]。結直腸癌的發病與社會經濟水平和生活方式高度相關[35]。全球各國由于社會發展水平不同、醫療水平差異和篩查工作的不同，5年的凈生存率差異顯著。美國的結腸癌年齡標化5年凈生存率（2010—2014隊列）為64.9%，中國為57.6%，而經濟條件更差的地區可低至30%[36]。

美國自1970年到2015年結直腸癌的死亡率下降了52%[37]。結直腸癌的篩查功不可沒。隨著公眾教育普及以及醫保政策的改變，美國2015年美國50歲以上人群已達到60%，而中國該比例不足15%[38]。篩查通過早發現、早治療可以降低結直腸癌的死亡。同時通過對癌前病變的早發現和摘除，還能以期降低其發病率。通過對危險因素的干預和篩查的普及，2005—2014年，美國的結直腸癌發病率以每年2%～3%的速度逐漸降低[37]。

美國預防服務工作組（US Preventive Services Task Force，USPSTF）的推薦是50～75歲的成年人每年進行糞便隱血檢測、每5年進行乙狀結腸鏡檢查同時每3年一次糞便隱血檢測或是每10年一次全結腸鏡檢查[39]。

3 結直腸癌篩查領域的新方法

在結直腸癌篩查的方法上，目前主要采用的方法有糞便隱血檢測、內鏡檢查以及CT結腸成像術。目前這些方法已經在全球進行了廣泛的應用和實踐。同時在結腸癌篩查領域也出現了新的技術，但尚未得到廣泛應用。包括膠囊內鏡檢查、糞便生物標志物分析（如多靶點糞便DNA檢測），血液檢測（如血清Septin 9 DNA甲基化檢測）或是呼氣試驗[1]。

結腸膠囊內鏡（colon capsule endoscopy，CCE）是一種無創、依從性好，直觀的檢查手段，通過腸道準備后吞服帶有攝像頭的膠囊，直接觀察腸道是否存在病變[40]。但其也存在價格較高、不能人為控制、無法采樣活檢等缺點。

多靶點糞便DNA（multi-target stool，DNA，MT-sDNA）是一種新的基于糞便樣本的檢測方法，對一套綜合指標進行檢測，包括兩個高辨識度的甲基化基因（BMP3和NDRG4）、7個KRAS基因的點突變、一個人DNA的標志物（β-actin）以及糞便血紅蛋白[41]。檢測目前已經通過了FDA的批準作為美國結直腸癌篩查的方式之一，三年一次的檢測同時被納入Medicare的保險范圍[42]。

Septin廣泛分布于除植物外所有真核生物中，具有 GTPase 活性的保守骨架蛋白基因家族，與細胞分裂有關。研究發現定位于17q25.3上的Septin9的v2啟動子區甲基化水平在結直腸癌組織中最高，而在健康或者其他疾病中較低，因此認為Septin9啟動子區異常甲基化可作為結直腸癌潛在的診斷標志物[43]。

而呼氣試驗則主要檢測人呼出氣體中的揮發性有機物（volatile organic compounds，VOCs），通過氣相色譜-質譜聯用儀（GC-MS）來進行VOC的識別和定量，通過傳感分析儀對呼出氣體進行識別，構成不同呼氣模式后進行分組。通過不同VOC在結直腸癌和非結直腸癌患者中的不同分布，識別出患者是否為高危腺瘤，其靈敏度和特異度分別可達100%和88%[44]。

4 對上海市大腸癌篩查的思考

隨著生活方式的改變和老齡化的加劇，上海市結直腸癌發病率呈逐年上升趨勢。2011年，上海啟動了覆蓋全市的公共衛生項目——社區居民大腸癌篩查項目。該項目采用的篩查方式是，對居民進行問卷評估和FIT的初篩，任意陽性的受試者建議進行全結腸鏡的進一步檢測。目前第一輪篩查結果已經顯示出了明顯結果，通過篩查發現了6 668例腺瘤和1 630例結直腸癌，結直腸癌發現率為201.35/10萬，51.6%的患者診斷時為0～1期[45]。但是仍發現及時在初篩陽性的受試者中，腸鏡的依從性也僅為39.8%。與美國50歲以上60%的覆蓋率相比仍存在較大差距。

作為上海市政府支付的公共衛生項目，大腸癌篩查的成本效果分析結果也同樣重要。但是由于最終的觀察終點需要較長的時間，目前國際上的研究多是采用模型的方法（以Markov模型為主）來模擬未來結直腸癌篩查的成本效果分析結果。由于各個地方和國家情況不同，對于何種方式具有最佳的篩查成本效益，并無統一的結論。如美國的綜述有顯示乙狀結腸鏡聯合糞便隱血試驗為最佳的策略[43]；香港的研究顯示每年1次iFOBT可能是結直腸癌篩查最具成本效果的方案[44-45]。但是無論何種設定下的何種研究，證據都一致顯示任何措施的結直腸癌篩查，都具有較好的增量成本效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）。

IARC的本次報告中明確了即使單次腸鏡，在降低結直腸癌死亡率和發病率中都是有充分證據的。在目前推行的全市以FIT為主的結直腸癌篩查工作的同時，相關研究也顯示鼓勵50歲以上的人群，尤其是具有高危因素的人群，至少進行一次結腸鏡，意義重大[46-47]。同時，需要提高篩查項目更高的參與度，以降低結直腸癌發病與死亡的風險。需要提高公民對結直腸癌和其他下消化道疾病的認識，同時創新醫療衛生服務的支付機制，與上海市公共衛生服務相結合，形成合力，共同降低上海大腸癌的發病率和死亡率。

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