冠狀動脈側支循環的研究進展

房陽亮 黃進宇*

作者單位：310053 浙江中醫藥大學（房陽亮）310006 杭州市第一人民醫院（黃進宇）

冠狀動脈疾病是工業化國家和全球范圍人口死亡的最重要原因。在冠心病人群中，30%的個體存在著預先形成的側支動脈［1］。發育良好的側支循環可減輕心肌缺血且提高生存率。冠狀動脈側支循環將一個由心外膜冠狀動脈供血的區域和另一個由心外膜供血的區域聯系在一起，這些血管在血管閉塞時為心肌提供替代血液供應來源。而在非冠心病人群中，20%～25%的個體中也存在著預先形成的側支動脈，可以在短暫血管閉塞過程中預防心肌缺血。目前仍有部分冠心病患者不能通過經皮冠狀動脈介入或冠狀動脈搭橋術進行血運重建。因此，促進側支生長對于這些患者來說可能是一種有價值的治療策略。近年來冠心病側支循環的研究取得了不少進展，本文擬從生成機制、評估方法、影響因素、治療策略、臨床意義等方面的進展做一綜述。

1 生成機制

目前認為，冠狀動脈側支形成的主要機制包括血管形成（Vasculogenesis）、血管生成（Angiogenesis）和動脈生成（Arteriogenesis）。

1.1 血管形成 一般認為血管形成發生在循環系統的胚胎發育期間，且是從中胚層來源的內皮前體細胞通過響應局部信號而遷移分化重新形成血管的過程。研究發現，在成人中也存在源自骨髓的內皮前體細胞進入循環并被募集到新血管形成的部位。此外，造血祖細胞也在胚胎和成人新血管的形成中發揮了作用。血管形成機制復雜，目前尚未研究確切，多種生長因子如血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）、血小板源生長因子BB（PDGF-BB）等及基因如 CD34、CD133、c-kit、SCA-1 等可能參與其中［2］。

1.2 血管生成 新的血管隨后可通過出芽（sprouting）和套疊（intussusception）從已有的 血管叢發育而來，這種新血管的形成被定義為血管生成。既往對套疊式血管生成方式關注較少。（1）出芽式血管生成：該方式研究較多，在血管生成過程中，新的毛細血管在組織缺血區域周圍形成。首先，隨著局部缺血，缺血區域釋放生長因子如缺氧誘導因子-1α（HIF-1α）和炎癥介質，導致血管舒張、血管通透性增加、單核細胞和巨噬細胞聚集，進而分泌更多的生長因子和炎癥介質，同時缺氧通過上調生長因子受體增強局部內皮細胞對各種生長因子的敏感性。其次，這些生長因子和炎癥介質刺激內皮細胞釋放金屬蛋白酶，溶解細胞外基質和原血管的基底膜。然后內皮細胞從原始血管壁逃逸，遷移到周圍基質，開始增殖，形成連接相鄰血管的芽。隨著芽向血管生成刺激源延伸，內皮細胞在粘附分子作用下互相粘附遷移。隨后這些芽形成芽環，成為完整的管狀結構。隨著時間的推移，最后連續的管狀結構吻合，血流建立。除內皮細胞外，周細胞和平滑肌細胞也參與了這些新生血管的成熟［3］。（2）套疊式血管生成：該方式目前關注較少，套疊式血管生成是指通過套疊柱插入已有血管內腔導致原有血管腔的分割和新生血管的形成，是微循環結構改變的動態血管內過程。其最早由Caduff等于1983年發現。套疊式血管生成的獨特結構特征是套疊柱：一種跨越小血管和毛細血管腔的圓柱形微結構，其形成需經多個步驟：包括毛細血管內壁中的內皮細胞相互遷移接觸，內皮細胞連接處重組，周細胞和肌成纖維細胞侵入套疊柱并釋放膠原纖維，最后柱的體積增大并相互融合，將初始毛細管分成兩個新的毛細管［4］。套疊柱的延伸似乎是修剪多余或無效血管、改變分叉血管的分支角度和復制現有血管的機制。套疊式血管生成在冠狀動脈側支循環中研究較少，部分原因在于其是一種血管內過程，而傳統的光學顯微鏡無法觀察到。有研究提示壁面剪切應力、血流量在此過程中起到重要作用。此外套疊式血管生成還受生長因子調節，例如 VEGF、VEGFR2、FGF-2、PDGF 等［5］。

1.3 動脈生成 動脈生成描述了持續改變的血流條件下冠狀動脈（伴隨著天然血管分支和吻合支）的結構重塑。動脈生成在物理刺激下包括預先存在的側支血管的生長、重塑和擴張。切向流體剪切應力的增加以及骨髓來源的單核細胞的募集是動脈生成的主要機制。冠狀動脈中的一支主要血管閉塞導致下游壓力降低，使得側支（側支起源于同一動脈的近端或者是另一不受影響的動脈）壓力梯度增加。該壓力梯度變化是使通過側支小動脈血流量增加的驅動力，進而導致流體剪切應力增加，激活側支小動脈內皮細胞并誘導基因表達。側支內皮細胞響應流體剪切應力的確切過程仍未揭示。目前研究認為其可能是由多因素參與的過程，稱之為“機械感應”［6］。機械傳感器位于細胞膜上并與細胞骨架緊密連接，不僅包括內皮表面上的某些機械敏感通道（將物理力轉換為細胞反應），還包括糖萼等［7］。過程比較復雜，總體過程為各種細胞因子活化，信號通路激活使得單核細胞吸引、活化和粘附，同時分泌分泌基質降解產物后轉化為巨噬細胞并分泌更多的生長因子和趨化因子刺激平滑肌和內皮細胞的增殖。

2 評價方法

冠狀動脈側支循環的評價方法近年來進展較少，主要分為侵入性評估和非侵入性評估2類。

2.1 非侵入性評估方法 目前常用的非侵入性評估方法有心肌造影超聲心動圖（MCE），正電子發射斷層掃描（PET），單光子發射計算機斷層掃描（SPECT），心臟磁共振成像（CMR）和心臟計算機斷層掃描（CT）等。在冠狀動脈完全閉塞的情況下，非侵入性技術評估側支效果是最顯著的。在非閉塞性病變中，側支功能的好壞可以通過比較解剖學的程度與觀察到的功能性結果得出。與侵入性冠狀動脈造影比較，這些技術可實現的空間和時間分辨率仍較低，基本上不適合冠狀動脈側支的結構評估［8］。

2.2 侵入性評估方法 （1）血管造影：按照Rentrop等［9］所述的半定量血管造影評分，側支血管從不可見到顯而易見被分為0～3級。血管造影通常需要雙重插管技術，以允許在（同側和/或對側）供體動脈中注射造影劑，并在閉塞動脈中放置閉塞球囊。這個方法涉及到對側冠狀動脈的球囊閉塞，大多數臨床醫師和研究人員應用Rentrop評分時沒有封閉對側血管。未對其進行球囊閉塞會使得術者低估了側支循環的程度。（2）側支功能評估：側支血流指數（CFI）側支循環功能的侵入性定量評估依賴于對遠端冠狀動脈壓力或血流速度信號的檢測。為達此目的，在冠狀動脈導絲遠側尖端附近配備壓力和/或多普勒傳感器并將導絲定位在感興趣的冠狀動脈中。然后用球囊堵塞冠狀動脈順行血流，閉塞血管遠端的多普勒傳感器可測得側支血流流速。之后對血管進行血管成形術開通血管并再次測量流速。然后將側支血流速度與術后開通血管血流速度進行比較，得出在突然血管閉塞情況下可通過側支循環保留的正常血流百分比。即CFI=V1/V2，V1指冠狀動脈阻斷后的遠端血流速度，V2指冠狀動脈完全恢復開放時的遠端血流速度。類似，可以測得基于壓力的 CFI，其公式為 ：CFI=（Poccl-CVP）/（Pao-CVP），其中Poccl為冠狀動脈阻斷后的遠端平均冠脈壓，Pao為平均主動脈壓，CVP為中心靜脈壓。壓力性CFI≥0.217可作為側支循環良好的臨界值［10］。側支間接供應血流超過正常順行血流的22%足以預防靜息狀態下的心肌缺血。壓力傳感器產生的壓力信號穩定，而多普勒信號易產生室壁運動偽影并且信號經常無法采集到。

3 影響因素

目前主要認為冠狀動脈側支循環形成與冠狀動脈狹窄程度，流體剪切應力以及部分冠心病危險因素有關。最近研究新發現一些細胞因子及基因表達可能也影響側支生成。冠狀動脈顯著狹窄的存在是側支重塑過程中血管直徑增加的必要條件，其嚴重程度決定了壓力梯度，增強剪切應力促進側支重塑。在冠心病患者中，已發現動脈阻塞的嚴重程度是側支功能程度的唯一獨立預測因子。慢性完全閉塞病變患者的側支血流好于非閉塞性病變患者［11］。此外，心動過緩（與β受體阻滯劑無關）是側支功能的獨立預測因子，可導致心室舒張期延長，增加冠脈血流量及剪切應力，有利于引發側支生長。另外，預先存在的側支的數量和平均直徑在個體間存在顯著差異，這提示可能與遺傳相關。

近期有研究發現某些細胞因子和特殊基因的表達與側支循環形成相關，血清mimeca蛋白，巨噬細胞移動抑制因子（MIF），多效生長因子（pleiotrophin）均與側支循環形成相關［12-13］，中期因子（Midkine），VEGFA水平，內皮一氧化氮合酶1，一氧化氮合酶3的上調促進側支生長［14］。乙醛脫氫酶2基因（ALDH2）具有通過HIF和VEGF調節血管生成的能力。ALDH2基因型缺陷患者具有較差的側支循環［15］。

4 治療策略

既往研究已經證明體育運動、體外反搏、伊伐布雷定等能促進側支循環，近來研究熱點在于靶向抑制及干細胞治療。動脈生成與血管壁上增強的流體剪切應力有關，體育鍛煉將是誘導動脈生成的治療選擇。運動期間心輸出量以及冠狀動脈血流量增加，進而導致剪切應力增加促進側支生長［16］。體外反搏可以視作是對體育運動的模擬，通過增加前負荷和降低后負荷來加強對內皮細胞的剪切應力，進而促進側支循環［17］。Camici等［18］發現伊伐布雷定能通過降低心率促進慢性穩定性冠心病患者的側支生長。

多個研究證明通過血管內注射或皮下輸注GM-CSF和G-CSF可刺激側支生成。這與其動員骨髓中粒細胞和巨噬細胞系祖細胞、促進多個造血細胞群（包括單核細胞）的存活、增殖和分化有關［19］。但在臨床研究中有患者出急性冠脈綜合征甚至死亡［20］，故上述方法的安全性仍值得商榷。

靶向抑制是近年來的研究熱點之一，Schirmer等［21］研究發現干擾素-β在側支循環發育不良的患者中過度表達使得平滑肌細胞增殖減弱，進而阻止側支血管的成熟［22］。Galectin-2mRNA是動脈生成調節的新靶點，Huntzinger等闡述了microRNA通過翻譯抑制或降低轉錄后的基因表達在血管重塑中起重要作用。擁有較差的側支循環的患者中，阻斷可能阻礙側支血管生長的途徑可能是另一種有效的方法。另外單一生長因子的治療可能不足以刺激復雜的側支生長，干細胞能產生大量的生長因子和細胞因子，具有強大的促血管生成和愈合作用。多個研究表明，干細胞可促進血管新生并改善心功能。其機制可能是不同類型干細胞分化為內皮細胞和平滑肌細胞，通過旁分泌上調VEGF，HGF和胰島素樣生長因子-1等的表達；適度改變試驗方法（細胞類型，細胞數量，給藥時間和方式，目標人群）或更大的臨床試驗可能會取得更好的結果［23-26］。

5 臨床意義

良好的冠狀動脈側支循環具有顯著的臨床意義：減少心肌梗死后的心肌梗死面積，減少梗死后心室擴張和心室動脈瘤形成，降低心血管疾病發病率及病死率。此外，在心肌缺血導致的心律失常中，良好的側支循環對缺血誘導的QT間期延長具有保護作用［27］。

6 小結

冠狀動脈側支形成的主要機制包括血管形成、血管生成和動脈生成。動脈生長在側支形成中占有更重要的意義。壓力衍生的CFI目前是評估側支循環的黃金標準。影響側支循環的因素較多。良好的冠狀動脈側支循環對心肌起到保護作用。側支循環是今后冠心病預防和治療的一個研究方向。目前增強側支循環的治療方法仍不成熟，仍需積極探索。