尼莫地平對老年譫妄干預療效及認知影響的觀察

宋紅兵，黃盤冰

（1.江蘇省南通市精神衛生中心，江蘇 南通 226005；2.江蘇省南通市通州區第三人民醫院，江蘇 南通 226311）

在知、情、意、行包括人格改變在內的臨床表現均為老年譫妄的特征性的腦受損綜合征。臨床上主要表現為急性意識障礙，常合并認知、注意力、精神運動性、情感和行為等方面的障礙，是一種常見的可危及患者生命的臨床綜合征[1]，譫妄患者常常病情都較急危重。常發生于老年患者中。目前臨床治療以積極控制原發疾病為主，抗精神病藥物治療是控制譫妄的重要手段，喹硫平已有臨床使用。譫妄的發病機制還不清楚，大多數學者認為譫妄是由于大腦內環境功能紊亂所致。由于尼莫地平能擴張腦微血管、緩解血管痙攣、改善大腦低灌注，進一步改善腦細胞功能。鑒于此，本人對65歲以上譫妄患者使用尼莫地平聯合低劑量喹硫平治療，并隨訪半年。發現控制譫妄癥狀時抗精神藥物使用劑量更低，療效滿意，并有不同程度認知功能的提高，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有患者均為我院神經內科和老年科2015年9月-2018年5月門診急性老年譫妄患者（年齡≥65歲），按就診序列采取奇偶數進行編號，分為干預組和對照組。干預組25例（男性16例，女性9例），平均年齡（78.69±3.84）歲；對照組27例（男性20例，女性7例），平均年齡（77.79±4.32）歲，兩組比較無差異 。其中18例沒有明確的發病原因，合并骨折和急腹癥術后13例，急性感染13例，慢阻肺病加重期4例，急性尿潴留1例，水電解質紊亂2例，營養不良1例。所有患者均給予血尿常規、血生化、血氣分析、輸血前四項、心電圖、肺部CT、腦電圖、頭顱CT及MRI等實驗室檢查。

1.2 臨床診斷依據 通過國際通用的ICD-10標準，進行譫妄患者篩選。經查篩，對符合ICD-10診斷標準的患者進行之情同意后在作為實驗的被試者。排除標準：⑴既往有精神活性物質所致精神障礙或重性功能性精神疾??；⑵嚴重器質性中樞性神經損害者；⑶閉角型青光眼者；⑷嚴重老年癡呆；⑸嚴重糖尿病和/或血糖控制差者；⑹嚴重肝腎功能異常者。

使用意識障礙評估測量法（CAM-CR）進行譫妄評分，符合標準后診斷為譫妄。

使用MoCA中文版進行認知功能篩查和對比，總分30分，≥26分可判斷為無認知功能障礙患者。

1.3 治療方法 兩組均根據譫妄病因給予針對性治療后，喹硫平口服或舌下含服（禁食患者）治療，起始劑量25 mg/d-50 mg/d，頓服，之后劑量在50 mg/d-300 mg/d調整；干預組在此基礎上給予尼莫地平20 mg，3次/d，同時對照組給予口服安慰劑，3次/d。干預組與對照組在譫妄癥狀消除后，停止使用喹硫平。干預組繼續維持原劑量的尼莫地平半年，對照組繼續維持原安慰劑半年。

1.4 療效評定 分別在患者治療入組當天、第3天、第7天使用簡明精神病量表（BPRS）、臨床總體印象量表（CGI-SI）分別評定患者精神陽性癥狀的嚴重程度及改善情況；采用TESS量表對患者的治療副反應進行評分。通過CGI-SI評分規則可知，藥物治療有效果為臨床治愈得分與顯著進步得分之和。通過對比患者治療前后BPRS得分之差和治療前積分與最低分之差之間的比率可得出BPRS減分率。第7天對兩組進行認知功能評估，并在3個月和6個月后分別再次進行評定。

將BPRS減分率作為評定本研究中治療效果的評判標準：減分率大于75%作為患者痊愈的表現，50%-74%為病情有顯著好轉、25%-49%為病情有部分緩解、小于25%則代表治療無顯著效果。

CGI-SI評價患者精神障礙嚴重程度，CGI-SI評分越低，譫妄嚴重程度越低，并將觀察期內CGI-SI基線分減少≥1分時用藥劑量及時間分別作為起效劑量和起效時間。

MoCA在第7天對所有病例進行評分，篩查出存在認知障礙的患者，并在3個月、6個月對存在認知功能的患者進行再次篩查，根據3次MoCA的均分進行比較認知的改善情況。

1.5 統計學方法 本研究采用SPSS 18.0統計軟件進行分析。計數資料采用率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料采用均數±標準差（Mean±SD）表示，組間比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 效果對比 干預組喹硫平劑量（137.2±69.1）mg/d，痊愈10例，顯著進步7例，進步4例，脫落2例（轉重癥病房），無效2例，顯效率68%；對照組喹硫平劑量（191.4±56.2）mg/d，痊愈7例，顯著進步 8例，進步7例，脫落4例（轉重癥病房），無效1例，顯效率 55.6%。干預組和對照組之間的脫落少、使用喹硫平劑量更低。

2.2 BPRS、CAM-CR、CGI對比 在研究開始的第3天，通過對比BPRS、CAM-CR、CGI，發現干預組的起效速率明顯快于對照組；至第7天評分的改變更為顯著，BPRS、CGI-SI、CAM-CR評分差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 兩組認知功能比較 第7天干預組成員中有16例存在認知障礙個體，占比64%，MoCA均分為（22.9±3.1）分，對照組有17例認知障礙個體，占比55.6%，MoCA均分（20.7±3.6）分，3個月后干預組MoCA均分為（25.2±2.7）分，對照組MoCA均分（21.4±3.2）分。6個月后干預組MoCA均分為（25.8±1.9），對照組MoCA均分（22.2±3.4）分。經尼莫地平治療后，干預組在第7天、3個月、6個月MoCA均分提高，優于對照組，6個月后兩者之間存在顯著差異（P＜0.05）。見表2。

2.4 兩組不良反應比較 干預組中出現1例輕度嗜睡、食欲減退；1例口干的患者。對照組中出現1例頭痛；1例肌肉強直、震顫的患者。兩組所出現的不良反應多為輕度，沒有明顯差異。

3 討論

譫妄作為老年患者中的多發癥狀，是一種發作快、危害大、極危重的神經精神癥侯群。根據以往的研究證實，老年譫大多是由多因素共同影響引起的[2]。雖然前人經過諸多研究并提出了各種假說：譬如應激反應說，神經遞質傳遞假說、腦部代謝機制假說、生物基因轉化假說等，但這些假說均未得到證實，譫妄的發病機制也尚未得到印證。

本人就腦部代謝機制假說，試用尼莫地平進行干預譫妄的臨床研究。由于尼莫地平是極其依賴鈣通道阻滯的藥物，在通過腦屏障時具有較好的透過率，在腦血管選擇方面具有優勢。通過研究發現使用尼莫地平能使喹硫平劑量減少。由于尼莫地平可以特異性地結合于直徑小于70 μm-100 μm的微血管，在弱化鈣離子細胞內流動、擴張腦內微小血管、減少血管痙攣頻次、優化血管張力，使得腦代謝水平提高。從而使得因缺血而損害的神經得到保護[3]，進一步改善了神經功能與記憶功能。

同時，尼莫地平會選擇性地與腦神經元細胞受體進行結合，使得流入神經細胞內的鈣離子減少。改善鈣離子濃度失常的狀況，使腦內神經元細胞恢復正常功能，進一步提升患者的神經功能與記憶功能。

表1 干預組治療前后BPRS、CAM-CR、CGI評分比較（Mean±SD，分）

表2 干預組和對照組MoCA認知功能篩查和對比均分匯總表（Mean±SD）

在譫妄發生后，我們認為短期使用尼莫地平能較好地改善大腦低灌注，提高腦代謝水平，進一步改善大腦內環境，從而促使譫妄患者早日康復，長期使用尼莫地平能較好地改善神經與記憶功能，改善了患者的認知水平。

其他研究者認為抗精神類藥物在老年患者中使用會進一步增加患者認知功能的損害。因此本研究首次嘗試使用尼莫地平降低老年譫妄的嚴重程度，同時抗精神藥物劑量明顯減少，把短期使用喹硫平對老年人認知的影響因素降低。而對于老年譫妄中存在認知功能障礙的患者長期使用尼莫地平能持續改善神經與認知功能。

4 結論

醫學的治療作為最終的手段，永遠不及提前預防能為人們帶來的福祉。在老年人發生譫妄后，要及時對其認知水平進行評估，本次研究發現老年譫妄群體中認知障礙發生率高，其中多數為輕中度認知受損。如前文所見，抗精神病藥物作為老年群體譫妄發生的危險及認知損害因素之一，應適當減少使用抗精神藥物的劑量和避免多種藥物并行使用，有針對性地治療原發性的疾病，積極提高腦代謝水平。因此對于經積極治療原發病基礎上仍難以消除老年譫妄患者，建議加用尼莫地平治療，能顯著降低抗精神藥物的使用劑量，減少對認知的進一步損害，且療效確切，不良反應少，安全性高。

本研究在已有實驗的基礎上，實驗對象有所增加，并對患者的認知功能進行了評估和隨訪， 需要在后續的研究中繼續增加樣本量，并積極通過實驗手段探討尼莫地平對腦低代謝的影響，達到改善認知功能的目的，為臨床提供循證依據。